Preguntas y respuestas (P&R) del (CODEM-VET)

¿Se considera aceptable la esterilización de un medicamento no acuoso por calor húmedo (autoclave)? (Abril 2011)

No, porque este proceso no garantiza la seguridad microbiológica, dado que el medio no acuoso puede ofrecer una gran protección a los microorganismos y sus esporas frente a la acción del calor húmedo.

Este es el motivo principal por el que el árbol de decisiones del Anexo a la Directriz sobre Desarrollo farmacéutico (EMEA/CVMP/065/99-FINAL) para líquidos no acuosos no incluye esa opción.

Teniendo en cuenta que el objetivo es siempre conseguir un medicamento con la mayor calidad y seguridad posibles, en el árbol de decisiones mencionado se han establecido niveles decrecientes de seguridad en la esterilización, empezando con métodos de esterilización terminal y finalizando con la fabricación aséptica.

Por tanto, la elección del método de esterilización debe seguir el orden establecido en el árbol, demostrando con datos técnicos la imposibilidad de realizar cada uno de los métodos anteriores al elegido en base a la inestabilidad de la formulación propuesta. De manera que el método de elección será, yendo de mayor a menor nivel de seguridad en el árbol de decisiones, aquel en el que el medicamento tras su esterilización cumpla con las especificaciones propuestas.

Durante los estudios de estabilidad del medicamento veterinario, ¿se deben controlar todos los parámetros incluidos en las especificaciones del medicamento a la liberación? En el caso de no tener que controlarlos todos ¿qué parámetros se deben controlar? (Enero 2011)

Durante los estudios de estabilidad no es necesario controlar todos los parámetros incluidos en las especificaciones del medicamento a la liberación, sino sólo los que son reflejo de la estabilidad del medicamento.

Si durante los estudios de estabilidad sólo se controlan parte de los parámetros que se controlan en el medicamento a la liberación ¿habría unas especificaciones para el medicamento diferentes a la liberación que durante el periodo de validez? (Enero 2011)

No. Hay que diferenciar entre las especificaciones del medicamento y los controles a realizar en él.

Las especificaciones del medicamento son únicas, tanto a la liberación como durante el periodo de validez. Sin embargo, el solicitante puede justificar:

1. Que ciertos parámetros, controlados a la liberación, no sean necesario controlarlos en los estudios de estabilidad porque no son reflejo de la estabilidad del medicamento. No obstante, si estos parámetros son controlados al final del periodo de validez deben cumplir los criterios de aceptación marcados para la liberación.

2. Que ciertos parámetros, que son reflejo de la estabilidad del medicamento, tengan diferente criterio de aceptación a la liberación que durante el periodo de validez (tales como el contenido en sustancia activa y el contenido en productos de degradación).

   En el expediente se debe incluir la tabla de las especificaciones del medicamento, en la que se incluya todos los controles que se realizan a la liberación y durante el periodo de validez, con sus criterios de aceptación y la periodicidad con la que se realizan.

En la dosificación de una premezcla medicamentosa en un pienso, ¿Qué límites de contenido en sustancia activa se consideran aceptables? (Abril 2012)

El contenido medio de la sustancia activa en el pienso medicamentoso recién fabricado será de 90 – 110 % del valor nominal, siempre que se haya demostrado la homogeneidad de la premezcla medicamentosa una vez incorporada al pienso y, para ello, se considera que:

1. Se demuestra dicha homogeneidad si:

   • De 10 muestras tomadas, el contenido individual de no más de UNA muestra está fuera de los límites del 85% al 115% del contenido medio pero dentro de los límites del 75% al 125% del contenido medio.
   • De 10 muestras tomadas, el contenido individual de no más de 3 de dichas muestras está fuera de los límites del 85% al 115% del contenido medio pero dentro de los límites del 75% al 125% del contenido medio y, al tomar otras 20 muestras al azar, no más de 3 contenidos individuales de las 30 muestras tomadas están fuera de los límites del 85% al 115% del contenido medio pero dentro de los límites del 75% al 125% del contenido medio.
2. No se demuestra dicha homogeneidad si, de 10 muestras tomadas, el contenido individual de MÁS DE 3 muestras está fuera de los límites del 85% al 115% del contenido medio o si UNO ó MÁS de los contenidos individuales están fuera de los límites del 75% al 125% del contenido medio.

Con respecto al periodo de validez del pienso medicamentoso, dado que su fabricación está ligada a una prescripción veterinaria para un tratamiento concreto (Directiva 90/167/EEC), el tiempo que estará almacenado será limitado y, por tanto, una degradación mayor del 5% se considera significativa. De manera que durante el periodo de validez del pienso medicamentoso el contenido aceptable de la sustancia activa en el pienso medicamentoso será del 85 al 110% del valor nominal.

¿Puede admitirse como especie de destino de un medicamento veterinario el equino no destinado a consumo humano? (Enero 2010)

Tal y como figura en el artículo 6 del Real Decreto 1246/2008, de 28 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, cuando una sustancia está incluida en el Cuadro 1 del Anexo del Reglamento (UE) Nº 37/2010, de la Comisión, de 22 de diciembre de 2009, relativo a las sustancias farmacológicamente activas y su clasificación por lo que se refiere a los límites máximos de residuos en los productos alimenticios de origen animal, es necesario que tenga establecido un tiempo de espera. Por tanto, en este caso, no podrá utilizarse el término equino no destinado a consumo humano.

A la hora de establecer el tiempo de espera se recuerda que los équidos son una especie menor y, por tanto, es de aplicación la directriz EMEA/CVMP/SWP/66781/2005 sobre requerimientos de seguridad y residuos para medicamentos veterinarios destinados a especies menores o usos menores, donde se contempla la posibilidad de extrapolar tiempos de espera de especies mayores a menores. Respecto a la autorización de medicamentos veterinarios que contienen una sustancia de las recogidas en el Reglamento (CE) Nº 1950/2006, de la Comisión, de 13 de diciembre de 2006, que establece una lista de sustancias esenciales para el tratamiento de los équidos, de conformidad con la Directiva 2001/82/CE del Parlamento Europeo y del Consejo por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios, la única posibilidad, dado que dichas sustancias no tienen establecidos límites máximos de residuos, sería autorizarlos para équidos declarados no destinados al consumo humano. En el apartado sobre tiempo de espera de la ficha técnica aparecería la mención “no procede”.

Tiempo de espera en medicamentos veterinarios que contienen oxitocina como única sustancia activa (Marzo 2011)

El Comité de Evaluación de Medicamentos de Uso Veterinario ratificó, en su reunión de 30 de marzo de 2011, el acuerdo del Grupo de trabajo de Seguridad y Eficacia sobre la conveniencia de modificar los tiempos de espera administrativos establecidos para estos medicamentos por la antigua Comisión Nacional de Evaluación de Medicamentos Veterinarios en su reunión de 31 de enero de 1996.

Considerando la información contenida en el Summary Report de la oxitocina, adoptado por la Agencia Europea de Medicamentos en febrero de 1997 y, en particular, sus apartados 9 y 11¹, los tiempos de espera serán de cero días en carne y cero días en leche, independientemente de la especie de destino y de la vía de administración del medicamento¹.

La oxitocina es un nanopéptido que, tras la administración oral, es degradado por las enzimas del tracto gastrointestinal a péptidos menores y aminoácidos inactivos. Esta inactivación se demostró mediante estudios en pollos que documentan la ausencia de efectos farmacodinámicos secundarios (descenso de la tensión sanguínea) tras la administración intragástrica.

La oxitocina no tiene una Ingesta Diaria Admisible (IDA) establecida ni un límite alternativo en los que basar el establecimiento de un tiempo de espera. Entre las razones para su inclusión en el Anexo II del antiguo Reglamento 2377/90 se tuvo en cuenta: Sus características químicas y biológicas, idénticas a las de la oxitocina endógena; su inactivación oral; el uso clínico y el modo de administración, en periodos de tiempo bien definidos.

En medicamentos veterinarios que vayan a administrarse por vía intramuscular o subcutánea, ¿podría llevarse a cabo el estudio de tolerancia local y el de depleción de residuos en el mismo estudio? (Mayo 2009)

La directriz del VICH GL43 (Guideline on target animal safety for veterinary pharmaceutical products) considera los estudios de tolerancia en el lugar de administración como estudios adicionales que podrán realizarse en combinación con la evaluación del margen de seguridad y con los estudios de residuos.

Cuando se opte por realizar la valoración de la tolerancia local y los residuos en el mismo estudio, en el diseño se tendrán en cuenta los requerimientos que establecen las directrices en vigor correspondientes a ambos estudios: VICH GL 43, EMEA/CVMP/036/95 y EMEA/CVMP/542/03. En particular se recuerda que el número de animales a incluir en el grupo control es de 8.

Igualmente se recomienda que cuando se realice el examen anatomopatológico del lugar de inyección (tolerancia local), el punto de inyección elegido corresponda al punto en el que el volumen de aplicación del medicamento haya sido el máximo.

En estudios de tolerancia local en medicamentos veterinarios genéricos inyectables, ¿podría administrarse al grupo control el medicamento de referencia en vez de utilizar el control salino? (Noviembre 2009)

Los estudios de tolerancia local se realizarán teniendo en cuenta los requerimientos de la directriz 43 del VICH. Siempre que se justifique en el protocolo del estudio, podría administrarse el medicamento de referencia al grupo control en lugar de utilizar el control salino por tratarse de un genérico. El número de animales del grupo control será de ocho.

Se recuerda que este diseño supone una “confirmación de la tolerancia local” (no inferioridad) y asumir el Resumen de Características del Producto con las menciones incluidas en el medicamento de referencia.

Términos “tratamiento/metafilaxis/prevención” a utilizar en las indicaciones de medicamentos veterinarios antimicrobianos (Mayo 2015)

Tras la revisión de la expresión “Para el tratamiento y prevención de…”, incluida en las indicaciones de medicamentos veterinarios antimicrobianos, la Agencia Europea de Medicamentos ha publicado un documento (EMA/CVMP/414812/2011-Rev.1) en el que se explican las nuevas premisas a seguir para la utilización de dichos términos.

Estas pautas son de aplicación para todas aquellas nuevas autorizaciones de medicamentos veterinarios antimicrobianos y, además, ya se están implementando en algunos antimicrobianos ya autorizados como aquellos medicamentos de administración oral que contienen colistina.

La utilización de los términos “tratamiento/metafilaxis/prevención” en las indicaciones de medicamentos veterinarios antimicrobianos seguirá las siguientes premisas:

• Término “tratamiento”: empleo con fines terapéuticos en un animal o grupo de animales que muestren signos clínicos de una enfermedad infecciosa.
• Término “metafilaxis” (incluido siempre en el contexto de la expresión “tratamiento y metafilaxis”): debe ser interpretado “en combinación”, es decir, se refiere a la administración del medicamento (al mismo tiempo que cuando se aplica el tratamiento a animales clínicamente enfermos) a un grupo de animales clínicamente sanos, pero presumiblemente infectados, que están en contacto con los animales enfermos para prevenirlos de desarrollar signos clínicos y para prevenir la propagación de la enfermedad. La presencia de la enfermedad en el grupo debe establecerse antes de iniciar el tratamiento.

• Término “prevención”: por separado y como concepto único, se refiere a la administración de un antimicrobiano a un animal individual sano para prevenir la infección. Sólo se considerará esta circunstancia en aquellas situaciones en las que el riesgo de infección es muy elevado y las consecuencias severas. No se espera que sea muy común emplear por separado este término y será analizado en profundidad para asegurar que el uso para el que se prevea cumple con los principios de uso responsable.

  A partir de ahora, el término “Tratamiento y prevención” pasa a denominarse “Tratamiento y metafilaxis”.

  La expresión para el RCP será:

  Tratamiento y metafilaxis de [enfermedad] causada por [microorganismo(s)] sensible(s) a [sustancia activa]

  Debe confirmarse la presencia de la enfermedad en el rebaño antes del tratamiento metafiláctico.

Utilización de los términos “infestación” o “infección” en enfermedades parasitarias (Diciembre de 2013)

Tradicionalmente se ha venido usando el término infestación para referirse a todas las afecciones en las que estuviera implicado algún parásito independientemente de la naturaleza del parásito o de su ciclo de vida.

Teniendo en consideración los conocimientos científicos actuales, el Grupo de Trabajo de Seguridad y Eficacia del CODEM-VET acuerda que el término infestación deberá aplicarse cuando haya presencia de agentes externos macroscópicos, mientras que en todos los demás casos se debe adoptar el término infección.

Las fichas técnicas y los textos de acondicionamiento de los medicamentos afectados se irán adecuando a la nueva nomenclatura progresivamente.

¿Cómo completar el apartado de “Incompatibilidades” de las Fichas Técnicas (FT) y Prospectos (PT) en el caso de las premezclas medicamentosas y de los medicamentos veterinarios para administración en agua de bebida? (Junio 2017)

El apartado de “Incompatibilidades”, es de especial importancia cuando el medicamento veterinario no se administra directamente sino que se mezcla o diluye previamente a su administración, como es el caso de premezclas medicamentosas o medicamentos administrados en agua de bebida.

En primer lugar recordar que si se considera necesario el uso de dos sustancias activas, desde el punto de vista de autorización y registro, se debe proceder a la solicitud de una autorización de comercialización en la que se incluyan ambas como una asociación dando lugar a un solo medicamento.

Con respecto a los posibles estudios de compatibilidad a realizar, señalar que la idea es desarrollar un estudio que valore los posibles cambios físico-químicos, de degradación y demás alteraciones que puedan afectar a la disponibilidad de la sustancia activa ya sea debido a la presencia de otros productos con los que potencialmente se puede administrar el medicamento al mismo tiempo en el pienso o en el agua de bebida (como por ejemplo un aditivo, etc.) o debido a la posible presencia de otros productos en el medio en el que se va a administrar el medicamento (como por ejemplo posibles conservantes, aditivos, vitaminas, etc. que el pienso usado para la/s especie/s de destino ya los contiene o como es el caso de los biocidas usados para la desinfección del agua utilizada).

En caso de realizarse estos estudios de compatibilidad, y de acuerdo con la versión actual del QRD, en el punto 6.2 de la Ficha Técnica Incompatibilidades principales (y correspondiente apartado del PT), no se incluirán las compatibilidades encontradas sino la información relativa a las principales incompatibilidades físicas o químicas demostradas del medicamento con los otros productos con los cuales sea probable que puedan ser diluidos o mezclados, y siempre teniendo en cuenta que no se pueden usar nombres comerciales. Además, se deberá incluir la frase general “No mezclar con ningún otro medicamento veterinario”.

En el caso de la premezcla medicamentosa, si del estudio realizado se concluye cualquier incompatibilidad de la premezcla con algún componente potencial del pienso, se incluirá la correspondiente restricción de las cantidades o tipo de pienso que puede usarse para la preparación final del pienso medicado.

Prescripción veterinaria en medicamentos indicados frente a equinococosis (Julio 2011)

De acuerdo con el artículo 24.a)2 del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, se exigirá prescripción veterinaria a los medicamentos cuyo suministro o utilización están sujetos a restricciones oficiales como las restricciones derivadas de la legislación comunitaria o nacional.

En este sentido, y según se detalla en el anexo 1.A del Real Decreto 1940/2004, de 27 de septiembre, sobre la vigilancia de las zoonosis y los agentes zoonóticos, entre las zoonosis y agentes zoonóticos que deben ser objeto de vigilancia se encuentra “equinococosis y sus agentes causales”.

Así, estarán sujetos a prescripción veterinaria para la dispensación aquellos medicamentos veterinarios indicados frente a equinococosis y sus agentes causales.

Prescripción veterinaria en medicamentos antiparasitarios internos destinados a perros y/o gatos (Febrero 2012)

El artículo 24.d. del Real Decreto 1246/2008, de 18 de julio, por el que se regula el procedimiento de autorización, registro y farmacovigilancia de los medicamentos veterinarios fabricados industrialmente, indica que se exigirá prescripción veterinaria a los medicamentos veterinarios: “Destinados a tratamientos o procesos patológicos que requieran un diagnóstico preciso previo a la administración del medicamento, o de cuyo uso puedan derivarse consecuencias que dificulten o interfieran las acciones diagnósticas o terapéuticas posteriores”.

Una de las consecuencias del uso de los medicamentos antihelmínticos es la posibilidad de desarrollo de resistencias a alguno/s de los parásito/s frente a los que son eficaces. Por tanto, mantener la eficacia de los antihelmínticos actuales se considera un aspecto prioritario. El uso prudente sujeto a prescripción veterinaria, y por tanto la regulación de su utilización, orientada a un uso, incluyendo frecuencia de uso correcto, es necesario para el mantenimiento de la eficacia de los antihelmínticos y evitar la posible aparición/aumento de las resistencias (un aspecto no regulado en estas especies como lo estaría en las destinadas a consumo humano).

Así, estarán sujetos a prescripción veterinaria para su dispensación aquellos medicamentos veterinarios indicados en perros y/o gatos frente a las infestaciones por nematodos y cestodos.