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Medicamentos de uso humano

AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Documento de preguntas y respuestas sobre el Real Decreto 477/2014, de 13 de junio por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial

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Fecha de publicación: 27 de julio de 2022

Abreviaturas

AEMPS: Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

GMP: Good Manufacturing Practice, Normas de Correcta Fabricación (NCF).

NCF: Normas de Correcta Fabricación.

PEI: Producto en Investigación Clínica.

Objeto y ámbito de aplicación (artículo 1)

No, este real decreto sólo afecta a Medicamentos de Terapia Avanzada.

Se verá caso por caso.

Se verá caso por caso.

Definiciones (artículo 2)

No, este procedimiento es para productos que ya están en “uso consolidado” fuera de los ensayos clínicos.

Los productos en ensayos clínicos deberán esperar a completar esos ensayos y acumular la suficiente evidencia de calidad, seguridad y eficacia como para solicitar una autorización de uso cuando esta evidencia esté disponible.

  1. El trasplante hematopoyético no es un Medicamento de Terapia Avanzada, por tanto no está afectado por este real decreto.
  2. El facultativo no puede solicitar la autorización de uso, pero podrá usar el medicamento si su centro ha recibido la autorización de uso previamente.
  3. La producción del medicamento es parte del dossier de solicitud de autorización de uso, por tanto, una vez conseguida la autorización, la sala autorizada podrá fabricarlo.

La membrana amniótica para uso oftalmológico no se ha clasificado como un Medicamento de Terapia Avanzada, y por tanto su uso no estaría afectado por este real decreto. No obstante, en caso de duda, se aconseja solicitar clasificación a la AEMPS.

Este real decreto no regula el uso compasivo, cuyos requisitos siguen siendo los mismos.

Se trata de lo que dice exactamente, es decir, que algunos Medicamentos de Terapia Avanzada que se llevan usando de un modo regular en instituciones hospitalarias deberán solicitar una autorización de uso según este real decreto.

Como define el real decreto en su artículo 2.2: “Medicamentos de terapia avanzada de uso consolidado: aquellos medicamentos de terapia avanzada para los que se demuestre que se han estado utilizando de un modo regular en una institución hospitalaria concreta antes de la entrada en vigor de este real decreto. Este uso no se refiere a su utilización en un ensayo clínico o en un uso compasivo.”

Toda aquella información que apoye que, efectivamente, el Medicamento de Terapia Avanzada estaba siendo usado regularmente en el centro solicitante fuera de ensayos clínicos o uso compasivo, antes de la entrada en vigor de este real decreto.

Carácter de la autorización de uso (artículo 3)

El real decreto permite encargar la producción a terceros. El uso restringido a una institución hospitalaria, etc. viene dictado por el Reglamento 1394/2007.

Que no se puede pasar o transmitir a terceros.

Un producto con autorización de uso puede seguir siendo desarrollado clínicamente en paralelo para otras indicaciones, y/o para solicitud de autorización por procedimiento centralizado.

Requisitos del solicitante de una autorización de uso (artículo 4)

El responsable de la autorización de uso es el Director Gerente. El responsable técnico tendrá las responsabilidades propias de acuerdo a las Normas de Correcta Fabricación (NCF), igual que el facultativo que administra el medicamento tendrá las responsabilidades que le corresponden.

Debe ser el responsable legal del centro o en quien éste delegue.

La autorización de uso será de la institución en la que se use el Medicamento de Terapia Avanzada. Dicha institución será responsable del medicamento y disponer de toda la información referida a la fabricación. Si quiere cambiar de fabricante, deberá presentar una variación para su evaluación por parte de la AEMPS. El concepto de Drug Master File no es aplicable a los Medicamentos de Terapia Avanzada. Un fabricante que no sea un hospital y desee desarrollar sus propios Medicamentos de Terapia Avanzada no puede acogerse a este procedimiento de autorización de uso y deberá solicitar una autorización de comercialización mediante el procedimiento centralizado (en la Agencia Europea de Medicamentos).

Sí, aunque el hospital solicitante debe aportar toda la documentación, incluyendo los datos de fabricación del producto.

Como se ha indicado previamente, la autorización de uso es específica para cada institución. Varias instituciones pueden solicitar autorizaciones de uso independientes con Medicamentos de Terapia Avanzada producidos por el mismo fabricante.

Solicitudes de autorización de uso (artículo 5)

El formato de referencia debe ser el CTD (Common Technical Document, más información en: http://www.ich.org/products/ctd.html y http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000102.jsp&mid=WC0b01ac058002c599).

Sin embargo, no todas las secciones son de aplicación en el caso de estos medicamentos, por lo tanto, deberá seguirse en lo que corresponda. Por ejemplo, es poco probable que la sección “Reference Standards or Materials” sea de aplicabilidad en el caso de terapias avanzadas, especialmente las autólogas. En general el formato CTD debe servir como guión para decidir qué información se debe presentar.

No hay calendario definido. Las solicitudes se pueden presentar desde la entrada en vigor del Real Decreto 477/2014.

La autorización de uso se otorgará, en su caso, sólo si se cumplen los requisitos de calidad, seguridad y eficacia apropiados.

Este real decreto no regula los ensayos clínicos, por tanto su situación seguirá exactamente igual.

La autorización de uso va asociada a un medicamento concreto producido en un sitio concreto.

Esto es parte del acuerdo entre las partes.

Es previsible que la documentación sea, en general, parecida a la de una solicitud de Producto en Investigación Clínica (PEI), aunque los datos aportados deben reflejar el estado de desarrollo del producto, que para una autorización de comercialización es de esperar que sea más avanzada que para una fase de investigación clínica.

Se verá caso por caso.

Depende de la naturaleza del medicamento. Por tanto no es posible concretar más.

El solicitante.

Siempre será requerido un acuerdo técnico entre ambas partes. Dicho acuerdo técnico deberá cumplir los requisitos establecidos en el capítulo 7 de la parte I y capítulo 16 de la parte II de la Guía de Normas de Correcta Fabricación de medicamentos de uso humano de la Unión Europea.

Aquellas cualificaciones que sean relevantes en cada caso.

El responsable es el solicitante y es éste quien tiene que aportar toda la documentación.

Los expertos pueden, efectivamente, ser internos o externos a la institución.

Este real decreto no regula los ensayos clínicos. Por tanto, la autorización de PEI (para realizar un ensayo clínico) y la autorización de uso (regulada en este real decreto) son procedimientos distintos.

En principio, los resultados de uso compasivo podrán usarse como apoyo a otras evidencias clínicas.

Documentación sobre la fabricación del medicamento (artículo 6)

La documentación la presenta cada hospital, independientemente de que varios centros soliciten el uso del mismo Medicamento de Terapia Avanzada, del mismo productor, etc.

El Real Decreto 824/2010, de 25 de junio regula los laboratorios farmacéuticos. Será necesaria en todos los casos la certificación en NCF cuyo ámbito de certificación incluya el proceso productivo del medicamento autorizado.

Esto forma parte de los acuerdos contractuales a los que lleguen las partes entre sí.

Identificación del medicamento, garantías de información y material de acondicionamiento (artículo 7)

Se refiere a la información que habitualmente, en un medicamento convencional, estaría recogida en la ficha técnica o en el prospecto.

Cumplimiento de normas de correcta fabricación (artículo 8)

Sí, las entidades que fabriquen medicamentos que cuenten con autorización de uso deben estar certificadas en NCF y en su ámbito de certificación debe estar incluido el proceso productivo del medicamento autorizado.

Dependerá del ámbito del certificado con el que cuente la entidad fabricante.

Este Real Decreto no regula los ensayos clínicos. En todo caso será necesaria la certificación en NCF en cuyo ámbito de certificación debe estar incluido el proceso productivo del medicamento autorizado.

Se verá caso por caso.

Trazabilidad (artículo 11)

El responsable de conservar los datos es el titular de la autorización de uso.

Se verá durante el proceso de autorización de uso.

No existe un requisito específico por parte de la AEMPS. Se utilizará el formato o formatos que garanticen su correcta conservación.

Farmacovigilancia (artículo 12)

Actualizado: noviembre de 2023

La persona responsable de farmacovigilancia debe tener titulación universitaria en ciencias de la salud o experimentales y formación y experiencia en materia de farmacovigilancia. Dicha experiencia y formación deben estar documentadas. Si no tiene cualificación médica, se debe establecer y documentar el mecanismo de acceso a una persona que tenga esa cualificación. El suplente del responsable de farmacovigilancia deberá tener la formación adecuada en materia de farmacovigilancia.

Actualizado: noviembre de 2023

Será el hospital titular de la autorización de uso del medicamento quien comunicará a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, según lo establecido en el artículo 12, punto 1, el responsable de farmacovigilancia, junto con los datos de contacto de la institución sanitaria de la cual dependa, sea la propia titular u otra que designe.

Debe utilizar la aplicación informática de la AEMPS que permite a los titulares de autorización de comercialización de cualquier medicamento y a las instituciones hospitalarias titulares de la autorización de uso de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial, registrar y actualizar los datos de la persona de contacto en materia de farmacovigilancia. Esta información estará disponible para los órganos competentes de las comunidades autónomas por lo que no será necesario que se comuniquen adicionalmente los datos a dichos órganos competentes.

Información sobre la Comunicación de la Persona de Contacto de Farmacovigilancia.

Actualizado: noviembre de 2023

El sistema de farmacovigilancia ha de describir cómo se organiza el hospital para llevar a cabo sus responsabilidades en materia de farmacovigilancia. La descripción debe ser clara, adecuarse a la realidad del centro y abarcar todos los procesos de farmacovigilancia. El documento debe describir la estructura organizativa, el proceso de recogida de datos de seguridad, sistemas informáticos y bases de datos que permitan el registro y análisis de los datos, los procesos de farmacovigilancia, el sistema de archivo y de acceso a la información, la formación del personal en materia de farmacovigilancia (identificar y notificar las sospechas de reacciones adversas y cualquier problema de seguridad o error de medicación), evaluación sobre el funcionamiento del sistema de farmacovigilancia para identificar y evitar posibles problemas y los procedimientos de trabajo.

El documento que describa el sistema de farmacovigilancia, acreditará que el solicitante dispone de una persona cualificada responsable de la farmacovigilancia, así como de la infraestructura necesaria en España para informar de toda reacción adversa que se sospeche sobre su medicamento. El documento estará firmado por el responsable de la institución sanitaria titular de la autorización de uso y el responsable de farmacovigilancia.

En caso de tener un acuerdo con una institución no perteneciente al hospital, se hará constar describiéndose la relación e interacción entre ambas instituciones y el reparto de las actividades de farmacovigilancia, si fuera el caso.

Los cambios en el sistema de farmacovigilancia serán notificados a la AEMPS.

El último responsable en materia de farmacovigilancia es el centro que recibe la autorización de uso del medicamento, independientemente del acuerdo que establezca con otra entidad.

Actualizado: noviembre de 2023

Un sistema informático (base de datos, hoja de cálculo) que permita reunir los casos de sospechas de reacciones adversas a medicamentos (SRAM) de los que tengan conocimiento para su notificación y evaluación. Se incluirán todas las SRAM, incluso aquellas que se conocieron antes de la autorización de uso, durante el uso compasivo del medicamento. Así mismo, recogerá la fecha de notificación y el número de caso incluido en el email de acuse de recibo al notificarlo a través del portal www.notificaram.es al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente (más información en: https://www.aemps.gob.es/medicamentos-de-uso-humano/farmacovigilancia-de-medicamentos-de-uso-humano/notificacion-de-sospechas-de-reacciones-adversas-a-medicamentos-ram-de-uso-humano/)

El sistema informático de registro de los datos de seguridad debe permitir la trazabilidad de los datos, su seguridad, integridad y el acceso restringido.

Nuevo: noviembre de 2023

Las notificaciones se harán directamente al Centro Autonómico de Farmacovigilancia correspondiente a través del portal www.notificaram.es Las sospechas de reacciones adversas graves deben de notificarse en un plazo máximo de 15 días naturales tras tener conocimiento de las mismas, y las sospechas de reacciones adversas no graves en un plazo máximo de 90 días tras su conocimiento.

Se entiende como reacción adversa, cualquier respuesta nociva y no intencionada a un medicamento y por reacción adversa grave, cualquier reacción adversa que ocasione la muerte, pueda poner en peligro la vida, exija la hospitalización del paciente o la prolongación de la hospitalización ya existente, ocasione una discapacidad o invalidez significativa o persistente, o constituya una anomalía congénita o defecto de nacimiento. A efectos de su notificación, se tratarán también como graves aquellas sospechas de reacción adversa que se consideren importantes desde el punto de vista médico, aunque no cumplan los criterios anteriores, como las que ponen en riesgo al paciente o requieren una intervención para prevenir alguno de los desenlaces anteriores y todas las sospechas de transmisión de un agente infeccioso a través de un medicamento. Se entiende por error de medicación, el fallo no intencionado en el proceso de prescripción, dispensación o administración de un medicamento bajo el control del profesional sanitario o del ciudadano que consume el medicamento. Los errores de medicación que ocasionen un daño en el paciente se consideran reacciones adversas, excepto aquellos derivados del fallo terapéutico por omisión de un tratamiento. Por tanto, siempre que se identifique un error de medicación con daño, debe de notificarse a través del portal www.notificaram.es en los plazos indicados anteriormente.

Los problemas relacionados con los procedimientos de extracción y administración serán recogidos de forma sistemática en la historia clínica del paciente y se describirán notificados en el informe periódico de seguridad. En caso de que conlleven un daño para el paciente, debe notificarse a través del portal www.notificaram.es en los plazos indicados anteriormente.

Sí, el plan de gestión de riesgos se presentará en todos los casos en el momento de la solicitud de autorización de uso.

El plan de gestión de riesgos se elaborará siguiendo la estructura acordada en la Unión Europea y recogida en el Módulo V sobre Sistemas de Gestión de Riesgos de las Directrices Europeas de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia y la Guía sobre el formato del plan de gestión de riesgos en la Unión Europea.

Actualizado: noviembre de 2023

A la hora de desarrollar la parte 2 sobre especificaciones de seguridad y de definir los problemas de seguridad del medicamento, además de los potenciales problemas específicos de cada medicamento, se aconseja tener en cuenta las siguientes consideraciones, dependiendo del tipo de medicamento:

  • Transmisión de agentes infecciosos al paciente y sus contactos directos.
  • Fracaso del tratamiento (ej. disfunción y/o rechazo del injerto), imposibilidad de re-tratamiento.
  • Daño debido a errores de medicación/mala administración.
  • Inducción de autoinmunidad o reacciones inmunogénicas.
  • Inducción de neoplasias/formación de tumores.
  • Imposibilidad de interrumpir el tratamiento o retirar el producto en caso de riesgos emergentes.
  • Formación de tejido ectópico debido a una proliferación celular anormal.
  • Potencial del vector de latencia y reactivación, integración del material genético en el genoma del huésped, expresión prolongada del transgen, expresión alterada de los genes del huésped, activación de oncogenes, potencial de integración en la línea germinal.

Nuevo: noviembre de 2023

A la hora de desarrollar la parte 3 sobre el plan de Farmacovigilancia, y considerando la falta de experiencia suficiente sobre los posibles riesgos a largo plazo, se aconseja valorar la puesta en marcha de un registro prospectivo de pacientes expuestos al medicamento para así poder caracterizar mejor los riesgos previamente descritos en la parte 2 del plan de gestión de riesgos o riesgos emergentes no previamente previstos.

Se deberá presentar en los informes periódicos de seguridad un resumen de la progresión del registro, en el que se incluirá detalles de los resultados de los riesgos definidos previamente en el PGR.

Nuevo: noviembre de 2023

Las medidas de minimización de riesgo (MMR), son aquellas intervenciones que se desarrollan con la intención de prevenir o reducir la aparición de reacciones adversas asociadas a un medicamento, o bien reducir su gravedad o impacto. Las MMR están divididas en rutinarias o adicionales. Las rutinarias se desarrollan para todos los medicamentos y se encuentran descritas en el Módulo V de las GVP y son, por ejemplo, la ficha técnica, prospecto o el estado legal del medicamento. Mientras tanto, las MMR adicionales (MMRa), se elaboran en especial para ciertos medicamentos o RAM, y suelen tomar la forma de unos documentos, denominados “Materiales informativos de seguridad” y pueden estar dirigidos a pacientes o profesionales sanitarios, para intentar minimizar y/o mitigar los riesgos más críticos identificados.

Nuevo: noviembre de 2023

Es posible que dentro de las MMRa se contemple que estos medicamentos precisen materiales informativos de seguridad para paciente, y lo más común es que sea una Tarjeta de información para pacientes (TIP) o una Guía para pacientes. Como estos documentos se dirigen a pacientes, deberán incluir un lenguaje apropiado, y una comunicación clara.

En estos documentos, se puede valorar incluir: características sobre el medicamento en cuestión, los riesgos identificados que se determinen que han de ser abordados por MMRa, así como un listado de los signos y síntomas más comunes, para que los pacientes puedas identificarlos y acudir de manera urgente al hospital.

Las TIP son de tamaño pequeño, para que el paciente pueda llevarlas siempre consigo y mostrárselas a cualquier profesional sanitario que le atienda. En el marco de las MMRa, si se decide que la información que se quiere comunicar a los pacientes ha de ser más extensa, se presentará una propuesta de Guía para pacientes, abordando una explicación más detallada de los riesgos más críticos y las herramientas para su detección temprana y tratamiento.

Es importante que se tenga en cuenta que los materiales informativos de seguridad están hechos para que lleguen a los pacientes, preferentemente en formato impreso.

Por último, los materiales informativos de seguridad, se pueden presentar inicialmente en formato Word, para que la AEMPS pueda proponer cambios y acordar una versión final que será enviada por el hospital en formato PDF. Los materiales propuestos deberán incluir las leyendas, descritas en el Anexo I de la Instrucción 1/2020 sobre Materiales de prevención de riesgos. El resto de información de dicho documento, no es de aplicación para este tipo de medicamentos.

En cualquier caso, siempre será necesario que el paciente reciba información clara sobre las características del medicamento y conozca que no ha seguido el proceso de autorización que se exige a los medicamentos de fabricación industrial. Por lo general, estas cuestiones se abordan en un “Consentimiento Informado”.

Para más detalles sobre las medidas de minimización de riesgo consulte el Módulo XVI sobre MMRs y el Addendum I del Módulo XVI de las Directrices Europeas de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia (GVP module XVI on Risk minimisation measures: selection of tools and effectiveness indicators (Rev. 2) Good pharmacovigilance practices). Para más detalles sobre los materiales informativos de seguridad, consulte la Instrucción 1/2020.

Actualizado: noviembre de 2023

Siempre, en todos los casos, una vez recibida la autorización de uso, de acuerdo con lo establecido en el artículo 10 del Real Decreto 577/2013, de 26 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de medicamentos de uso humano.

Durante los dos primeros años a partir de la autorización, la periodicidad de presentación de los informes periódicos de seguridad (IPS) será semestral y durante los dos años siguientes anual. A partir de ese momento, dependiendo de los datos que vayan obteniéndose y el nivel de uso, la AEMPS determinará la periodicidad para la presentación de los informes siguientes.

En cualquier caso, la AEMPS podrá solicitar un IPS en cualquier momento, independientemente de los plazos indicados más arriba.

La fecha de presentación de los IPS se calcula a partir de la fecha de autorización del uso del medicamento. El primer IPS comprenderá un periodo de 6 meses desde la fecha de la autorización de uso y se presentará a la AEMPS 70 días después, tiempo que utilizará para elaborar el documento. A modo de ejemplo, si la fecha de autorización de uso fue el 01/01/2020, el periodo de tiempo que incluirá el primer IPS será del 01/01/2020 al 30/06/2020 y se presentará a la AEMPS 70 días después. La fecha de inicio del siguiente IPS será el 01/07/2020. Cuando el IPS comprenda periodos de 1 año o más, se presentará a la AEMPS 90 días después de la fecha de corte.

Actualizado: noviembre de 2023

Los IPS seguirán la estructura acordada en la Unión Europea, según el Módulo VII sobre Informe Periódicos de Seguridad de las Directrices Europeas de Buenas Prácticas de Farmacovigilancia.

Se recuerda a los titulares de autorización de uso que el IPS debe contener una descripción de las sospechas de reacciones adversas graves y no graves recogidas de manera acumulada y durante el intervalo que abarca el mismo.

Los términos médicos codificados de SRAM registrados en NotificaRAM deberán incluirse en los sistemas de registro de los datos de seguridad y en el registro de pacientes. Así mismo, estos términos se incluirán en los IPS clasificados por órganos y sistemas, como ejemplo de presentación de datos puede encontrar más información en la sección VII.B.5.6.3. del Módulo VII previamente descrito. Se recomienda seguir la terminología MedDRA para la codificación de las SRAM,(https://www.meddra.org/subscription/process), aunque no es imprescindible.

Informe anual (artículo 13)

La pregunta refiere a reclutamiento de pacientes, etc. pero este real decreto no afecta a ensayos clínicos. Para recibir una autorización de uso debe haber evidencia clínica previa.

Parte de esa información se obtendrá por farmacovigilancia. Además, la información se podrá revaluar cuando se solicite la renovación de la autorización de uso a los tres años.

Situaciones excepcionales (artículo 14)

No. Como se indica más arriba, este real decreto no regula el uso compasivo.

Esto refiere al uso compasivo, que este real decreto no regula pero tampoco elimina la posibilidad de solicitarlo cuando concurran las circunstancias adecuadas para ello.

No. Los ensayos clínicos y compasivos no están regulados por este real decreto y por tanto los Medicamentos de Terapia Avanzada en esas condiciones no están afectados.

La autorización de uso permite tratar pacientes sin necesidad de solicitar uso compasivo, pero sólo dentro de la institución que posee la autorización de uso.

Plazo para la adaptación de los medicamentos de terapia avanzada de uso consolidado (disposición transitoria única)

La información a presentar deberá seguir lo indicado en el Anexo del Real Decreto 477/2014. Esta información se deberá enviar a dbiologicos@aemps.es

El calendario empezó al día siguiente de la publicación en el BOE, y concluye en 4 meses (15/10/2014). A partir de ahí, se dispone de 6 meses para presentar la solicitud.