Última actualización: 28 de septiembre de 2022
Introducción
La preparación de radiofármacos debe regirse por las Normas de Buena Preparación Radiofarmacéutica (BPR) que, tal y como se cita en la Introducción del Anexo II del RD 479/93, combinan las normas de protección radiológica con las tradicionales normas de Buena Preparación Farmacéutica. Su propósito es la salvaguarda de la calidad de los radiofármacos hasta el momento de su administración al paciente.
Protocolos normalizados de trabajo (PNT)
La preparación de radiofármacos se realizará en una Unidad de Radiofarmacia según un protocolo o procedimiento normalizado de trabajo (PNT) específico para cada uno de ellos.
El objetivo de los procedimientos de trabajo es la obtención de radiofármacos con una determinada garantía de calidad en la forma y dosis prescrita, a la vez que se garantiza la radioprotección del operador.
Los procedimientos de trabajo deben estar redactados y firmados por el facultativo responsable de la Unidad, experto/especialista en Radiofarmacia. Cada procedimiento debe de estar suficientemente probado antes de su puesta en vigor definitiva. Las instrucciones deben de estar redactadas en forma clara, con todas las etapas descritas en detalle y realizable de acorde a los medios disponibles en la Unidad.
Los PNT deben revisarse periódicamente.
Procedimientos cerrados y abiertos
Se define como procedimiento «cerrado» aquel en el que un radiofármaco es preparado por la adición de ingredientes estériles, generalmente en forma líquida, a un envase cerrado estéril mediante un sistema que evite el contacto con la atmósfera.
Se preferirá la utilización de técnicas de manipulación y dispensación «cerradas» para ayudar a reducir tanto los riesgos de contaminación radiactiva como la contaminación bacteriológica.
Por regla general los envases cerrados estériles utilizados en este tipo de procedimientos son viales de vidrio cuyo interior está perfectamente aislado del aire exterior mediante un tapón de goma sellado con una corona selladora de aluminio.
La extracción de una disolución de una ampolla no es estrictamente un procedimiento cerrado, pero puede ser considerado como tal si se realiza dentro de una cabina con ambiente estéril, si se realiza una sola extracción, y si el contenido es añadido inmediatamente a un envase cerrado.
Así mismo, un procedimiento «abierto» es aquel en el que un ingrediente o un producto semi-acabado está en contacto con la atmósfera en algún momento del proceso de preparación de un radiofármaco. El riesgo de contaminación asociado con la utilización de los procedimientos abiertos es más elevado, tanto para los operadores como para los productos finales.
Los procedimientos abiertos deben evitarse siempre que sea posible.
Todas las operaciones necesarias para la preparación de radiofármacos inyectables mediante procedimientos abiertos se realizarán teniendo en cuenta todas las precauciones que se exigen para la fabricación de inyectables: En cabina de seguridad biológica clase A situada en una habitación limpia con aire filtrado de clase C. Deberá disponerse de una habitación anexa en la que se realice el cambio de la ropa de trabajo del personal antes de entrar a la habitación limpia. Esta dependencia estará provista de un sistema de lavado de manos en el que se accione el grifo con el codo, rodilla o pié y, si es necesario, de un sistema de pre-esterilización de materiales. Asímismo la introducción de los materiales y equipos necesarios para la preparación de los radiofármacos en la sala limpia se realizará mediante un sistema de transferencia que evite la contaminación exterior.
Las especificaciones de las diversas áreas y zonas de trabajo para la preparación de radiofármacos se detallan más ampliamente en otro apartado de esta Guía: Ubicación, locales y diseño de las Unidades de Radiofarmacia.
Manipulación de líquidos radiactivos
La mayoría de los radiofármacos son líquidos y en muchos casos su concentración radiactiva es elevada. Por ello, las técnicas usadas en la manipulación de estos líquidos deben minimizar el riesgo de dispersión o liberación de radiactividad en forma de gotas o aerosoles.
En la radiofarmacia las principales incidencias ocurren con la transferencia de disoluciones radiactivas de un vial a otro en un sistema cerrado. En estos casos la primera precaución que se debe tomar es la de realizar esta operación en una batea con el fin de confinar la posible contaminación en la misma. La utilización de papeles absorbentes no es aconsejable por el desprendimiento de partículas que pueden originar.
La punción del tapón de goma de un vial con una guja hipodérmica debe hacerse teniendo en cuenta varios aspectos:
- Las punciones de los tapones de goma con agujas hipodérmicas deben reducirse al mínimo con el fin de prevenir la contaminación por partículas provenientes de los propios tapones.
- Los tapones de goma con la corona metálica deben limpiarse con una solución bactericida apropiada siempre que se proceda a su punción.
- Utilizar agujas del mínimo diámetro posible.
- A ser posible, punzar el tapón verticalmente, evitando la posible formación de partículas procedentes del mismo
- Extraer la aguja lenta y cuidadosamente para evitar la creación y liberación de aerosoles o gotitas radiactivas.
Cuando se extrae líquido de un vial cerrado se incrementa el vacio en su interior, dificultándose la realización de posteriores extracciones. Si el preparado es lo suficientemente estable en contacto con el oxígeno, se puede abrir una vía de aire mediante una aguja de diámetro pequeño (ej: 25G) preferentemente unida a un filtro estéril de 0,45 µm. Especial cuidado debe tenerse al invertir el vial para evitar que el líquido radiactivo salga por dicha aguja.
Cuando se añade líquido a un vial cerrado se crea una presión positiva en el mismo. Esta sobrepresión debe eliminarse de inmediato, utilizando la misma jeringa utilizada en la introducción del líquido, extrayendo un volumen de aire igual al volumen del líquido añadido. Cuando se tengan dudas acerca de si existe o no sobrepresión en el vial, se toma una aguja de diámetro pequeño unido a una jeringa de émbolo suave y se introduce en el vial. La existencia se sobrepresión se pondrá de manifiesto por el desplazamiento del émbolo hasta que se alcance el equilibrio de presión entre el interior y el exterior.
Es aconsejable utilizar siempre jeringas cuya capacidad sea, como mínimo, el doble de la disolución a manipular.
Procedimientos para la preparación de dosis individuales de radiofármacos procedentes de viales multi-dosis
Los radiofármacos listos para su uso pueden obtenerse de 2 formas:
- De unidosis, procedentes de la empresa fabricante o de una Unidad de Radiofarmacia Central.
- De viales que contienen una determinada radiactividad y concentración de radiofármaco de forma tal que permitan la elaboración de varias dosis individuales.
En este último caso se pueden realizar 2 tipos de operaciones: Dilución y subdivisión.
En el caso de viales multi-dosis de radiofármacos cuyo radionucleido tenga un período de semidesintegración relativamente corto, la preparación de la dosis individual debe realizarse poco antes de su administración al paciente. La dilución del producto puede ser necesario para obtener una concentración radiactiva deseada. Esta dilución debe hacerse teniendo en cuenta la estabilidad del producto y la seguridad del paciente. Por ejemplo, debe de tenerse un cuidado especial con las soluciones de cloruro de indio ya que pequeñas variaciones del pH pueden dar lugar a coloides indeseables. Asímismo las soluciones de 32P-fosfato sódico, cuya aplicación es terapéutica, deben ser diluidas de forma tal que la dosis final tenga un volumen adecuado (4-5 ml), con el fin de que cualquier extravasación de la dosis durante su administración al paciente pueda ser detectada inmediatamente.
Siempre que se preparen dosis de disoluciones comerciales, se debe utilizar el diluyente y las recomendaciones establecidas por el fabricante.
Los radiofármacos con radionucleidos de un período de semidesintegración superior a los dos dias y con período de validez de varios dias, suelen contener bactericidas. Por lo tanto la disolución original no debe diluirse, puesto que podria reducir la potencia del agente bactericida y, consecuentemente, afectar la estabilidad del producto.
Con este tipo de radiofármacos puede ser conveniente la preparación simultánea de varias dosis individuales listas para ser utilizadas durante su período de validez. Generalmente se trata de disoluciones inyectables que se preparan en jeringas. Este proceso debe garantizar que el radiofármaco no sufre ni deterioro radiofarmacológico ni contaminación de ningún tipo. La preparación de estas dosis debe realizarse en una cabina de flujo laminar tipo A y posteriormente, sin sacar las dosis de la cabina, introducirlas en bolsas u otros envases estériles que puedan cerrarse herméticamente de forma tal que se mantenga el ambiente estéril en el interior de los mismos.
Cuando no se trate de soluciones verdaderas, como suspensiones y coloides, el vial que contiene al radiofármaco original debe invertirse varias veces inmediatamente antes de su utilización. Este tipo de radiofármaco no debe estar en contacto con las jeringas por un período de tiempo demasiado largo con objeto de evitar su posible adsorción a las mismas. Se debe evaluar la severidad de este fenómeno para cada uno de estos radiofármacos en las condiciones de trabajo habituales.
Procedimientos para la elucion de generadores
Los generadores deben instalarse exactamente tal y como se describe en las instrucciones del fabricante y en las áreas descritas en el apartado de esta Guia: Ubicación, locales y diseño de las Unidades de Radiofarmacia. Dependiendo de la actividad del generador puede requerirse una protección radiológica adicional.
La elución de los generadores es un procedimiento cerrado. Para mantener la esterilidad e integridad del sistema, deben ser eluidos estrictamente de acuerdo a las instrucciones del fabricante, usando el solvente de elución y viales para la elución suministrados con los mismos.
Los tapones de los viales de elución o con solución salina fisiológica deben ser cuidadosamente frotados con solución bactericida antes de su punción, preferentemente con las toallítas suministradas por el fabricante, con objeto de minimizar el riesgo de interacción química.
Una vez realizada la elución se procederá a medir la actividad presente en el eluido y la realización, si procede, de los controles de calidad pertinentes. El vial que contiene el eluido debe etiquetarse con los datos siguientes: Radionucleido y forma química, fecha y hora de elución y actividad por mililitro de eluido.
Debe realizarse una descripción por escrito del procedimiento de elución que se ha seguido en cada caso en el que conste la fecha y hora, el volumen de elución, la actividad obtenida, los parámetros de control de calidad que se hayan determinado, cualquier incidencia observada y la firma del operador.
El eluido obtenido puede diluirse antes de su utilización con el volumen deseado de solución estéril y apirógena de NaCl al 0.9% .
Los generadores de radionucleidos de períodos de semidesintegración muy corto son, generalmente, destinados a la administración oral del radiofàrmaco obtenido directamente del mismo. Por ejemplo, para la utilización del gas 81mKr a partir del generador de Rubidio-81 / Krypton- 81m, se require que tanto su montaje como el proceso de elución se realice en la misma sala donde se lleva a cabo la investigación clínica ya que se administra directamente al paciente.
En estas circunstancias es importante un adecuado sistema de protección radiológica tanto para el personal presente en la sala como para minimizar la radiación de fondo que alteraria el resultado de la exploración.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos a partir de equipos reactivos y radionucleidos precursores o procedentes de generadores
La preparación de radiofármacos a partir de equipos reactivos o kits es un clásico ejemplo de procedimiento cerrado.
Los equipos reactivos se componen de uno o varios viales que contiene todos los reactivos necesarios para la obtención del radiofármaco final al combinarlos con un radionucleido precursor o proveniente de un generador, de acuerdo con las instrucciones del fabricante.
La mayor parte de estos equipos están diseñados para obtener un radiofármaco de 99mTc y se componen de un solo vial conteniendo todos los reactivos en forma liofilizada y en atmósfera inerte. En estos equipos las operaciones se reducen a la adición de una cantidad de 99mTc-pertecnetato, en un volumen adecuado, procedente del vial de elución del generador al vial del kit, seguido de una suave agitación hasta la disolución completa de los reactivos liofilizados. Tras un período de incubación de unos pocos minutos a la temperatura adecuada se consigue el producto final.
Debe de tenerse en cuenta la compatibilidad entre un determinado equipo reactivo y un generador. Cuando se vaya a utilizar un nuevo equipo reactivo o se utilize un nuevo tipo de generador, deben hacerse unos pruebas de preparación en las condiciones establecidas con objeto de realizar un control de calidad completo antes de la primera aplicación clínica.
En las preparaciones de radiofármacos del 99mTc hay que preveer que la cantidad de reductor presente en el equipo reactivo sea suficiente para reducir la cantidad total de pertecnetato del volumen del eluído que se utiliza.
Algunos de estos equipos requieren algun proceso adicional como el sometimiento del vial que contiene la mezcla de los reactivos a una temperatura de 100ºC durante unos minutos. En estos casos es recomendable la utilización de un calefactor sólido de plomo o tungsteno en lugar del baño de agua. En cualquier caso debe asegurarse una distribución homogénea de la temperatura en el líquido del vial.
A efectos de conseguir radiofármacos con una calidad y características constantes, debe seguirse con exactitud el protocolo establecido para cada uno de los equipos reactivos. En las instrucciones por escrito, además de las descritas anteriormente, debe consignarse la actividad máxima que se puede utilizar con el equipo reactivo así como las restricciones respecto al volumen y número de dosis que se pueden preparar con cada vial.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos de fabricación propia
En la producción de radiofármacos propios, no industrial, se controlarán todos los aspectos de la forma farmacéutica final.
Los procedimientos se ajustarán a lo exigido en el anexo I del Real Decreto 479/93: Normas suplementarias para la correcta fabricación de medicamentos radiofármacos.
Cada lote de producción deberá tener un número. Para cada lote se tendrá un registro documentado de los siguientes datos:
a. Especificaciones de las materias primas, incluyendo información de los estandards de calidad, métodos analíticos empleados, fecha de caducidad, condiciones de almacenamiento, suministradores, precauciones de seguridad, etc.
b. Especificaciones de los materiales utilizados, tales como: viales de vidrio, tapones, etc.
c. Características del producto final. Estas deben satisfacer la calidad estandard establecida y deben incluir datos acerca de:
- La descripción del producto final.
- Pruebas para su identificación.
- Controles de calidad a realizar.
- Condiciones de almacenamiento.
- Información sobre su estabilidad.
- Medidas de seguridad.
Deben establecerse la fórmula magistral y las instrucciones para la preparación de cada radiofármaco, fijando las cantidades de cada reactivo que deben ser utilizadas. El proceso de producción debe ser descrito etapa por etapa, con detalle. No deben hacerse enmiendas o correcciones en fórmulas magistrales autorizadas. Cuando se establezclan nuevas fórmulas, deben de ser fijadas y autorizadas por el facultativo especialista / experto, responsable de la Unidad de Radiofarmacia.
Todas las operaciones llevadas a cabo en el proceso de producción de un determinado lote deben estar convenientemente registradas y firmadas por el operador. El registro debe incluir la fecha y firma de la persona responsable que autoriza el producto final.
Uno de los aspectos fundamentales a tener en cuenta en estos procesos es el de la esterilidad del producto final.
Para esterilizar las soluciones a utilizar o el producto final, se pueden emplear dos procedimientos: 1) el método de la filtración y 2) la utilización de autoclave.
La esterilización por autoclave es aconsejable solo para soluciones termoestables que puedan prepararse con tiempo suficiente antes de su utilización y para aquellas soluciones que contengan partículas. Para la esterilización por autoclave debe asegurarse que la solución a esterilizar se mantenga a una temperatura de 115-116 ºC durante 30 minutos o a la temperatura de 121 ºC durante 15 minutos.
El método de la filtración es aconsejable para esterilizar soluciones inestables térmicamente o para cuando es importante la rapidez en el proceso de esterilización. La filtración se realiza mediante el pase de la solución por un filtro estéril con un tamaño de poro de 0.22 µm en un envase estéril apropiado. Al escoger el tipo de filtro debe tenerse en cuenta los problemas asociados con la adsorción de ingredientes activos en el mismo y la pérdida de volumen de reactivo.
La elaboración de radiofármacos que exijan reacciones de radioyodación se llevarán a cabo en una cabina de contención que disponga de un sistema eficiente de extracción del aire y filtros adecuados que adsorban el radioyodo (I2) liberado por la acción de agentes oxidantes.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos aerosoles o gases
La preparación de gases radiactivos debe realizarse en las áreas especiales descritas en otro apartado de esta Guia: Ubicación, locales y diseño de las Unidades de Radiofarmacia.
Es preferible la adquisición de dosis individuales en jeringas listas para su administración directamente del laboratorio fabricante.
Cuando se dispone de una cantidad de gas almacenado en un vial, normalmente la única manipulación que se realiza es la extracción de dosis individuales del mismo y, si es necesario, su dilución para conseguir un volumen de dosis más manejable.
Los laboratorios productores suministran sistemas apropiados para la manipulación y administración de gases que llevan incorporado filtros de carbon activo para capturar el gas expirado.
Los aerosoles o las micropartículas que contienen un radionucleido en su estructura (normalmente 99mTc) se producen en el momento mismo de la administración al paciente, utilizando unos sistemas cerrados industriales. Estos sistemas tienen un sistema de válvulas y filtros de manera tal que impiden el escape al exterior del radiofármaco no aspirado y del exhalado por el paciente.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos de administración oral
Los radiofármacos de administración oral pueden ser líquidos o sólidos.
Por regla general, la preparación de radiofármacos líquidos implica una dilución de la solución original con agua u otros líquidos con objeto de optimizar su administración. Esta se realiza, preferentemente, mediante cánulas flexibles que permitan el aspirado total del radiofármaco y consigan disminuir el riesgo de un derrame del mismo. Este proceso de preparación, dilución y administración es un ejemplo de procedimiento «abierto».
Para evitar al máximo el riesgo de un derrame, la administración oral de un radiofármaco se realizará, siempre que sea posible, utilizando cápsulas que contengan un material adsorbente adecuado.
La preparación de dosis orales de productos marcados con 131I debe realizarse en cabinas especiales según se especifica en el apartado de esta Guia: Ubicación, locales y diseño de las Unidades de Radiofarmacia. Debido a la alta radiotoxicidad de este radiofármaco y a las altas dosis del mismo que se manipulan en una Unidad de Radiofarmacia, debe disponerse de un adecuado sistema de protección radiológica. Asímismo, el tiempo de manipulación del 131I debe reducirse al mínimo.
Otros tipos de radiofármacos de administración oral son los se utilizan para estudios de vaciado gástrico, reflujo hepato-biliar, tiempo de tránsito y reflujo gastro – esofágico. El radionucleido de estos radiofármacos está fijado a una fase líquida o sólida dependiendo del estudio a realizar. Es posible la utilización de diferentes radionucleidos en dos fases al mismo tiempo en una exploración simultánea de vaciado gástrico de líquidos y sólidos. Ejemplos de materiales sólidos utilizados en estas exploraciones son: tortilla, resina de intercambio iónico, salvado e hígado de pollo. Como líquidos pueden utilizarse: agua, zumo de frutas y leche.
Las preparaciones radiofarmacéuticas para administración oral no deben ser necesáriamente estériles, pero sí deben ser preparadas en condiciones higiénicas.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos basados en muestras autólogas
La preparación de radiofármacos basados en muestras autólogas deberá realizarse observando todas las precauciones necesarias en la preparación de inyectables.
La preparación de este tipo de radiofármacos implica etapas de procedimientos abiertos. Estas etapas deben realizarse en vitrinas de flujo laminar tipo A situada en una sala con presión positiva con el aire de clase C o en aisladores tal como se describe en el apartado de esta Guia: Ubicación, locales y diseño de las Unidades de Radiofarmacia. Esta cabina puede estar situada en la misma área donde se preparan otros radiofármacos. En este caso debe suspenderse cualquier otro trabajo mientras se realiza un marcaje de este tipo.
Es esencial la correcta identificación de todo envase en el que se coloque un derivado sanguíneo de cada paciente para evitar el riesgo de una contaminación cruzada.
La cabina de seguridad biológica, así como la centrífuga y otros equipos que se utilicen en el proceso de marcaje, deben ser desinfectados después de su utilización con una solución adecuada (ej.: hipoclorito/detergente que contenga 0.4 % (4000 ppm) de cloro activo).
Deben tomarse todas las precauciones necesarias para la adecuada protección de:
- Los componentes sanguíneos respecto del ambiente.
- El operador respecto de la radioactividad y del posible material infeccioso en la muestra sanguínea.
Debe considerarse la utilización de equipos reactivos y/o la adopción de procedimientos cerrados siempre que sea posible.
Procedimientos para la preparación de radiofármacos en una radiofarmacia distribuidora
Las principales características de una radiofarmacia distribuidora son:
- La elaboración simultánea de un gran número dosis individuales de todo tipo de radiofármacos.
- La preparación de envases para cada dosis de forma tal que se garantice la esterilidad y el mantenimiento de las características del radiofármaco durante el transporte hasta el centro receptor y hasta la hora prevista de administración.
- El embalaje de los envases con las dosis de forma que se garantice la protección radiológica y su estanqueidad en caso de accidente.
- El transporte y suministro de las dosis al centro receptor.
La preparación de los radiofármacos y envases en este tipo de radiofarmacias debe realizarse según los mismos procedimientos descritos en los apartados precedentes. Sin embargo el tiempo transcurrido entre la preparación y la administración de un radiofármaco es superior al de una Unidad de Radiofarmacia anexa a un Servicio de Medicina Nuclear, razón por lo que deben extremarse las precauciones en la preparación de las dosis inyectables para que en todo momento se garantice su esterilidad.
La preparación de embalajes de los envases con las dosis así como el transporte de los mismos deben ajustarse a las normas descritas en el apartado de esta Guia: Transporte de Radiofármacos.
Identificación de los radiofármacos
Cada envase que contenga un radiofármaco debe estar convenientemente etiquetado con los datos esenciales que informen de su contenido. Dependiendo de si la preparación se trata de una jeringa para su administración inmediata a un paciente (datos 1-7), un vial multidosis para almacenar (datos 1-10) o para ser transportada a otro hospital (todos los datos), la etiqueta debe contener:
- El nombre de la preparación.
- La ruta de administración.
- La actividad.
- El volumen.
- Dia y hora de la medición de la actividad.
- Número de lote.
- El símbolo de la radiactividad.
- Las condiciones de almacenamiento.
- Fecha de caducidad.
- Instrucciones especiales (ej.: agitar el vial antes de extraer la dosis).
- Nombre y dirección de la Unidad de Radiofarmacia que lo ha preparado.