Última actualización: 23/09/2009
NOTA INFORMATIVA
Relativa a la fabricación de sustancias activas
1. CONSIDERACIONES GENERALES
El laboratorio farmacéutico está obligado a utilizar únicamente como materias primas sustancias activas1 fabricadas de conformidad con las directrices detalladas de las normas de correcta fabricación (NCF) de materias primas2. Esto es de aplicación asimismo a determinados excipientes que se establecerán mediante directiva.
Los fabricantes de sustancias activas utilizadas como materiales de partida de medicamentos están obligados a cumplir las NCF de materias primas3. La fabricación de sustancias activas comprende la fabricación total o parcial o la importación de una sustancia activa empleada como material de partida así como los diferentes procesos de división, envasado o presentación previa a su incorporación en un medicamento, incluidos el re-envasado o el re-etiquetado como los que realizan los distribuidores de materiales de partida4. Para conocer el ámbito de aplicación de los “requisitos básicos de las sustancias activas empleadas como materiales de partida” consultar el apartado 1 de la parte II de la Guía de normas de correcta fabricación de medicamentos de uso humano y uso veterinario.
2. INSPECCIONES
2.1. Laboratorios farmacéuticos
Según lo anterior la obligación de asegurar el cumplimiento de NCF de los fabricantes de sustancias activas recae en los propios laboratorios farmacéuticos fabricantes de los medicamentos que utilizan dichas sustancias activas.
El cumplimiento de las NCF de sustancias activas afecta no solo al fabricante original de la sustancia activa (desde la adquisición del material de partida a la obtención de un intermedio y de la sustancia activa propiamente dicha) sino también a cualquier parte que intervenga en la cadena de producción o suministro, como en el envasado, etiquetado, manipulación (como por ejemplo el fraccionamiento, re-envasado y re-etiquetado) almacenamiento o distribución de un intermedio o una sustancia activa5.
Para cumplir esta obligación los laboratorios farmacéuticos fabricantes de medicamentos deberán auditar a intervalos regulares (máximo cada tres años) a los proveedores de sustancias activas empleadas como materiales de partida, y teniendo en cuenta los principios del sistema de gestión de riesgos para confirmar que cumplen los requisitos de las NCF para sustancias activas. Esto quedará recogido en un programa de auditorías para cada sustancia activa que abarcará todos los pasos de fabricación y distribución, incluidos el re-envasado y re-etiquetado de la misma. Las observaciones realizadas durante las auditorías deberán documentarse, y los informes de las auditorías deberán estar a disposición de los inspectores para su revisión.
El laboratorio farmacéutico fabricante de medicamentos deberá asimismo documentar la cadena de suministro de cada material de partida. La aprobación de los proveedores deberá estar controlada por Control de Calidad y Producción, y regirse por procedimientos escritos.
Para cada sustancia activa y de cara al registro del medicamento o a solicitar una variación, el director técnico del laboratorio farmacéutico fabricante de medicamentos deberá emitir una declaración de que la sustancia activa de referencia se fabrica de acuerdo con los principios de las NCF de sustancias activas de acuerdo al conocimiento que tiene de ello adquirido mediante la realización de las auditorías6 indicadas en el apartado anterior. La declaración deberá estar basada en los resultados de la auditoría que el titular de la autorización de fabricación haya realizado al fabricante o distribuidor de dicha sustancia activa.
La autoridad competente se cerciorará del cumplimiento de esta obligación durante las inspecciones rutinarias de NCF a los laboratorios farmacéuticos fabricantes medicamentos. A fin de facilitar la tarea inspectora a las autoridades competentes, dichos laboratorios enviarán la documentación adjunta a la Subdirección General de Inspección y Control de la AEMPS (Fax nº: 91 8225243), con la antelación de una semana previa a la visita de inspección anunciada. Dicho información formará parte, junto con la Memoria Técnica de las instalaciones, de la documentación necesaria para la preparación de la inspección
En el caso de los laboratorios farmacéuticos importadores, la auditoría al fabricante de la sustancia activa podrá ser realizada por el fabricante del medicamento del tercer país. Los importadores están obligados a garantizar que el fabricante del tercer cumpla los estándares de las NCF equivalentes a los de la Comunidad Europea y deben establecer contratos de conformidad con lo establecido en el capítulo 7 de la Guía de NCF. Por lo tanto, el fabricante del tercer país debe demostrar que las sustancias activas que se emplean en los medicamentos destinados a la Comunidad Europea, se han fabricado de acuerdo con los principios de las NCF. Así, los importadores pueden elegir si verifican ellos mismos que el proveedor de las sustancias activas cumple las NCF o si lo realizan a través de un tercero.
2.2. Fabricante de sustancias activas
Las entidades fabricantes de sustancias activas no requieren la autorización preceptiva como laboratorio farmacéutico ni la consiguiente inspección previa de apertura por parte de la AEMPS7. Como consecuencia de ello, tampoco son de aplicación las inspecciones de seguimiento rutinario de NCF.
No obstante8, las empresas fabricantes e importadoras de
principios activos y excipientes están obligados a hacer una declaración anual
de sus actividades a la AEMPS. La declaración, que se realizará a lo largo del
mes de enero del año siguiente al declarado, se realizará a través de la
Oficina Virtual de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios
mediante firma electrónica, en la dirección https://sinaem4.agemed.es/labofar. Para facilitar la
declaración, los interesados disponen de instrucciones detalladas en el
procedimiento publicado «RUESA (Registro Unificado de Empresas de
Sustancias Activas)» en la dirección
http://www.agemed.es/oficinaVirtual/inspeControl/labofar.htm
Por otro lado hay que hacer referencia a las actividades de fabricación de sustancias activas estériles y las de fabricación de sustancias activas biológicas, a las cuales es de aplicación respectivamente los Anexos 1 y 2 de la Parte I de la Guía de NCF y, por tanto, han de estar sometidas a las correspondientes inspecciones rutinarias de NCF.
Además, en determinadas circunstancias, la AEMPS9 podrá llevar a cabo inspecciones en las instalaciones de los fabricantes de sustancias activas de acuerdo con los principios recogidos en la Guía de NCF para comprobar el cumplimiento de éstas. Consultar la Guía sobre las ocasiones en que procede que las Autoridades Competentes realicen una inspección a las instalaciones de los fabricantes de sustancias activas empleadas como material de partida en la fabricación de medicamentos documento de la Comisión Europea publicado por la EMEA como parte de la “Recopilación de procedimientos comunitarios sobre inspecciones e intercambio de información” (Compilation of procedures). De acuerdo con los procesos que abarca la fabricación de sustancias activas, las inspecciones podrán ser realizadas tanto en los lugares de producción de intermedios y sustancias activas así como en todos aquellos que intervengan en alguna fase de la misma (tales como lugares donde las sustancias activas se importan, envasan o etiquetan, manipulan o almacenan).
La decisión de realización o no de la inspección a petición de parte se adoptará en base a los factores de criticidad ligados a la sustancia activa y al medicamento de que se trate, definidos a través de un análisis de riesgo.
Tras la presentación de la solicitud de inspección y la evaluación de la misma, se notificará al interesado si procede o no la realización de la visita de inspección, para que en el plazo de 15 días presente solicitud formal de inspección a petición de parte, a través de la Oficina Virtual de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, mediante el acceso registrado de la empresa en la dirección https://sinaem4.agemed.es/labofar. En esta solicitud se deberá adjuntar el correspondiente pago de tasas10 (Código de tasas 6.04) y la documentación complementaria indicada asimismo en el documento adjunto.
Una vez realizada la visita de inspección y comprobada la conformidad con el cumplimiento de las NCF de sustancias activas, se procederá a la emisión del pertinente certificado de cumplimiento emitido por esta Agencia. No obstante, dicho certificado u otro que hubiera sido emitido por otra Autoridad Sanitaria competente del EEE o de un miembro ARM no eximirá de la obligación de los titulares de autorización de fabricación de medicamentos de asegurarse del cumplimiento de NCF de los fabricantes de sustancias activas.
Para mayor información se puede consultar la información contenida en el documento de “Preguntas y respuestas sobre auditorías a fabricantes de sustancias activas” publicada por la EMEA.
- Sustancias activas o principios activos.
- Artículo 64.2, último apartado, de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (en adelante, LGURMPS). Las directrices de las normas de correcta fabricación de materias primas se encuentran recogidas como “requisitos básicos de las sustancias activas empleadas como materias primas en la fabricación de medicamentos” en la parte II de la Guía de NCF de medicamentos de uso humano y uso veterinarios.
- Artículo 64.2, último apartado, de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios (en adelante, LGURMPS). Las directrices de las normas de correcta fabricación de materias primas se encuentran recogidas como “requisitos básicos de las sustancias activas empleadas como materias primas en la fabricación de medicamentos” en la parte II de la Guía de NCF de medicamentos de uso humano y uso veterinarios.
- Art. 64.2, segundo apartado de la LGURMPS.
- Arts. 46 de la Directiva 2001/83, 50 de la Directiva 2001/82 y 64 de la LGURMPS.
- Apartado 17.1 de la la parte II de la Guía de NCF de medicamentos de uso humano y uso veterinarios.
- Guidance on the occasions when it is appropriate for Competent Authorities to conduct an inspection at the premises of manufacturers of active substances used as starting materials, (Compilation of Community Procedures on Inspections and Exchange of Information de la EMEA) y Apartado 2.5.3. del módulo 1 del Notice to applicants.
- El artículo 63 de la LGURMPS establece la necesidad de autorización de los laboratorios farmacéuticos con actividad de fabricación, importación y comercialización de medicamentos; también para los que fabriquen exclusivamente para la exportación. Sin embargo no establece la necesidad de autorización de los fabricantes de principios activos.
- De acuerdo al RD 920/1978, de 14 de abril, por el que se regula el registro y procedimiento de control de los fabricantes, importadores y almacenistas de productos farmacéuticos y la Orden del 18 de octubre de 1979 que lo desarrolla.