Sección divulgativa que pretende ayudar a conocer algunos aspectos prácticos de la regulación de los medicamentos de terapia avanzada, dirigida en particular a los profesionales de la salud que trabajan o están interesados en introducirse en este campo. Elaborada desde la AEMPS.
Los medicamentos de terapia avanzada son medicamentos de uso humano basados en genes (terapia génica), células (terapia celular) o tejidos (ingeniería tisular) e incluyen productos de origen autólogo, alogénico o xenogénico. Constituyen nuevas estrategias terapéuticas y su desarrollo contribuirá a ofrecer oportunidades para algunas enfermedades que hasta el momento carecen de tratamientos eficaces.
Su marco legal lo constituye el Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada y la Ley 29/2006, de 26 de julio de garantías y uso racional de medicamentos y productos sanitarios que traspone la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano.
En general, la autorización de comercialización de estos medicamentos se realiza mediante el procedimiento centralizado solicitado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA), en la que se ha creado en 2009 un comité especializado, el Comité de Terapias Avanzadas (CAT). El Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada contempla la exclusión de algunos medicamentos de ese procedimiento centralizado y su autorización corresponde, pues, a las autoridades nacionales, en el caso de España a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (véanse más información en una sección específica más adelante).
Se puede consultar más información en las páginas web:
Las definiciones desde un punto de vista regulatorio de estos medicamentos se encuentran en el Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada (capítulo 1, artículo 2) y en la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano (anexo I, parte IV, según su última modificación).
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Terapia génica:
Un medicamento de terapia génica es un medicamento biológico con las características siguientes:
- incluye un principio activo que contiene un ácido nucleico recombinante, o está constituido por él, utilizado en seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de regular, reparar, sustituir, añadir o eliminar una secuencia génica;
- su efecto terapéutico, profiláctico o diagnóstico depende directamente de la secuencia del ácido nucleico recombinante que contenga, o del producto de la expresión genética de dicha secuencia.
Los medicamentos de terapia génica no incluyen las vacunas contra enfermedades infecciosas.
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Terapia celular:
Un medicamento de terapia celular somática es un medicamento biológico con las características siguientes:
- contiene células o tejidos, o está constituido por ellos, que han sido objeto de manipulación sustancial de modo que se hayan alterado sus características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para el uso clínico previsto, o por células o tejidos que no se pretende destinar a la misma función esencial en el receptor y en el donante;
- se presenta con propiedades para ser usado por seres humanos, o administrado a los mismos, con objeto de tratar, prevenir o diagnosticar una enfermedad mediante la acción farmacológica, inmunológica o metabólica de sus células o tejidos.
A efectos de la letra a), no se considerarán manipulaciones sustanciales las enumeradas en concreto en el anexo I del Reglamento (CE) nº 1394/2007.
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Ingeniería de tejidos:
Por “producto de ingeniería tisular” se entenderá aquel:
- que contiene o está formado por células o tejidos manipulados por ingeniería, y
- del que se alega que tiene propiedades, se emplea o se administra a las personas para regenerar, restaurar o reemplazar un tejido humano.
Un producto de ingeniería tisular podrá contener células o tejidos de origen humano, animal, o ambos. Las células o tejidos podrán ser viables o no. Podrá también contener otras sustancias, como productos celulares, biomoléculas, biomateriales, sustancias químicas, soportes o matrices.
Quedarán excluidos de la presente definición los productos que contienen o están formados exclusivamente por células y/o tejidos humanos o animales no viables, que no contengan células o tejidos viables y que no ejerzan principalmente una acción farmacológica, inmunológica o metabólica.
Las células o tejidos se considerarán “manipulados por ingeniería” si cumplen al menos una de las condiciones siguientes:
- las células o tejidos han sido sometidos a manipulación sustancial, de modo que se logren las características biológicas, funciones fisiológicas o propiedades estructurales pertinentes para la regeneración, reparación o sustitución pretendidas. Las manipulaciones enumeradas en particular en el anexo I no se consideran sustanciales,
- las células o tejidos no están destinados a emplearse para la misma función o funciones esenciales en el receptor y en el donante.
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Medicamento combinado de terapia avanzada:
Por “medicamento combinado de terapia avanzada” se entenderá el medicamento de terapia avanzada que cumple las siguientes condiciones:
- tiene que incorporar, como parte integrante del mismo, uno o más productos sanitarios en el sentido del artículo 1, apartado 2, letra a), de la Directiva 93/42/CEE, o uno o más productos sanitarios implantables activos en el sentido del artículo 1, apartado 2, letra c), de la Directiva 90/385/CEE, y
- su parte celular o tisular tiene que contener células o tejidos viables, o
- su parte celular o tisular que contenga células o tejidos no viables tiene que poder ejercer en el organismo humano una acción que pueda considerarse fundamental respecto de la de los productos sanitarios mencionados.
El anexo I del Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada incluye como “manipulación no sustancial” los siguientes procedimientos:
- Corte
- Trituración
- Moldeo
- Centrifugación
- Imbibición en disoluciones antibióticas o antimicrobianas
- Esterilización
- Irradiación
- Separación, concentración o purificación celular
- Filtrado
- Liofilización
- Congelación
- Criopreservación
- Vitrificación
Es importante destacar que el cultivo celular, muy común en algunos tipos de terapia avanzada, sí se considera una manipulación sustancial. Si existen dudas sobre el tipo de manipulación y/o la clasificación del producto como medicamento de terapia avanzada deberá realizarse la consulta especifica a la AEMPS.
Cuando un producto no cumpla las condiciones estipuladas en las definiciones anteriores, no se considerará medicamento de terapia avanzada. Un ejemplo sería el caso de células o tejidos para implante que no hayan sido objeto de una manipulación sustancial y que se vayan a utilizar con la misma función esencial en donante y receptor. En caso de dudas sobre la interpretación de las definiciones anteriores, como puede ser el caso de las modificaciones sustanciales, el cambio o no de función esencial, etc., se deberá consultar con la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.
Actualizada a septiembre de 2014
En general, la autorización de comercialización de estos medicamentos se realiza mediante el procedimiento centralizado solicitado a la Agencia Europea de Medicamentos (EMEA). Sin embargo, el Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada contempla la exclusión de algunos medicamentos de ese procedimiento centralizado y su autorización corresponde, pues, a las autoridades nacionales, en el caso de España a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
En el capítulo 8, artículo 28 del Reglamento (CE) Nº 1394/2007 del Parlamento Europeo y del Consejo de 13 de noviembre de 2007 sobre medicamentos de terapia avanzada se incluye la modificación del artículo 3 de la Directiva 2001/83/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 6 de noviembre de 2001 por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos para uso humano. Esta modificación supone añadir una séptima circunstancia en la que no es aplicable dicha Directiva. El texto de esta nueva exclusión es el siguiente:
- 7) los medicamentos de terapia avanzada, tal como se definen en el Reglamento (CE) no 1394/2007, preparados ocasionalmente, de acuerdo con normas de calidad específicas, y empleados en un mismo Estado miembro, en un hospital y bajo la responsabilidad profesional exclusiva de un médico colegiado, con el fin de cumplir una prescripción facultativa individual de un producto hecho a medida destinado a un solo paciente.
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La fabricación de estos productos deberá contar con la autorización de las autoridades competentes del Estado miembro. Los Estados miembros se asegurarán de que la trazabilidad nacional y los requisitos de farmacovigilancia así como las normas de calidad específicas mencionadas en el presente apartado son equivalentes a los previstos a escala comunitaria con respecto a los medicamentos de terapia avanzada para los que se requiere autorización de conformidad con el Reglamento (CE) no 726/2004 del Parlamento Europeo y del Consejo, de 31 de marzo de 2004, por el que se establecen procedimientos comunitarios para la autorización y el control de los medicamentos de uso humano y veterinario y por el que se crea la Agencia Europea de Medicamentos. (*)
(*) DO L 136 de 30.4.2004, p. 1. Reglamento modificado por el Reglamento (CE) no 1901/2006 (DO L 378 de 27.12.2006, p. 1).
En cumplimiento de ese texto se ha publicado el Real Decreto 477/2014, de 13 de junio, por el que se regula la autorización de medicamentos de terapia avanzada de fabricación no industrial. Estos medicamentos reciben una autorización de uso (no de comercialización) en el marco de una institución hospitalaria, que será la responsable del medicamento. La autorización de uso será solicitada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios siguiendo las instrucciones indicadas en este Real Decreto. En esta misma página web se ha colocado un documento de preguntas y respuestas específico sobre el texto de este Real Decreto.
En el caso de que se considere que un determinado medicamento de terapia avanzada podría acogerse a esta exclusión, y sea necesaria más información, se deberá consultar a la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.
Los proyectos de investigación clínica con medicamentos de terapias avanzadas deben cumplir la legislación vigente sobre ensayos clínicos con medicamentos (Ensayos clínicos con medicamentos de uso humano).
La investigación clínica con medicamentos de terapia avanzada está regulada mediante la Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, por el que se aprueba el texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, el Real Decreto 1090/2015, de 4 de diciembre, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos, los Comités de Ética de la Investigación con medicamentos y el Registro Español de Estudios Clínicos y el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial y requiere el dictamen ético de un Comité Ético de Investigación Clínica, la conformidad de la dirección de los centros participantes y la autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
En todos los ensayos clínicos con medicamentos de terapias avanzadas es necesario solicitar la calificación de Producto en fase de investigación clínica (PEI) para dicho medicamento, o justificar porqué no se solicita. Cuando se haga referencia cruzada a otro PEI autorizado, debe tenerse en cuenta lo que se indica más abajo respecto a las condiciones para considerar iguales dos medicamentos de terapia avanzada.
El marco legal vigente requiere también que los medicamentos en investigación de terapias avanzadas hayan sido elaborados por fabricantes autorizados para fabricar medicamentos en investigación de terapias avanzadas. Cuando el fabricante se encuentre en España debe contar con la correspondiente autorización de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos). Cuando la elaboración de estos medicamentos se realice en todo o en parte en instalaciones de centros vinculados al Sistema Nacional de Salud, dichas instalaciones deben contar con la certificación de cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación, emitida por la Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.
Para que dos medicamentos de terapia avanzada se consideren iguales, todos los materiales y el proceso de producción debe ser idénticos. Será, pues, necesario contar con la declaración del responsable del medicamento original indicando que el nuevo medicamento es igual al ya autorizado, y evidencias en que se basa. Para más detalles se deberá consultar a la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.
A tenor del marco legal vigente, es requerido que todos los medicamentos fabricados o importados en la Comunidad Europea, incluidos los medicamentos destinados a la exportación y aquellos destinados a la realización de ensayos clínicos, deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las Normas de Correcta Fabricación; dichos principios y directrices son de aplicación a los medicamentos de Terapia Avanzada.
En relación con los medicamentos en investigación la Comisión Europea adoptó Directiva 2001/20/CE del Parlamento Europeo y del Consejo de 4 de abril de 2001 relativa a la aproximación de las disposiciones legales, reglamentarias y administrativas de los Estados miembros sobre la aplicación de buenas prácticas clínicas en la realización de ensayos clínicos de medicamentos de uso humano. Se establecía en su artículo 13 que cada lote de medicamentos en investigación debe ser fabricado y controlado de acuerdo con las exigencias que establecen los principios y directrices de las prácticas correctas de fabricación de los medicamentos de uso humano. Y la misma Directiva establece en su artículo 15 que, con el fin de comprobar el cumplimiento de las normas relativas a las prácticas correctas de fabricación, los servicios de inspección de los Estados Miembros llevarán a cabo inspecciones de los lugares relacionados con la realización de los ensayos clínicos (centro o centros de ensayo, lugar de fabricación del medicamento en investigación, laboratorio de análisis utilizado en el ensayo y/o las instalaciones del promotor). La transposición de la citada Directiva al ordenamiento jurídico español se realizó a través del Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clínicos con medicamentos.
En la solicitud presentada a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios para la autorización de un ensayo clínico con medicamentos de Terapia Avanzada, cuando dichos medicamentos no dispongan de una autorización de comercialización en la Unión Europea, se deberá incluir como parte de la documentación el certificado de cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación de las instalaciones de fabricación y control del medicamento, emitido para cada proceso diferencial, por la Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Si no se dispone de dicha certificación, se deberá presentar, al menos, copia de la solicitud dirigida a la Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos, para obtener dicha certificación.
Para la obtención del certificado de cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación, los centros que vayan a dedicarse a la fabricación y control de medicamentos de Terapia Avanzada deberán presentar carta de solicitud de inspección a la Subdirección General de Inspección y Control de Medicamentos de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, junto con la memoria técnica de las instalaciones. El plazo de resolución es de 90 días a partir de la fecha de la solicitud.
Los centros de fabricación y control podrán solicitar asesoramiento y realizar consultas sobre los requisitos para el cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación mediante solicitud de entrevista a la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.
La regulación del uso compasivo corresponde a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Para su solicitud en caso de medicamentos de terapia avanzada, se consultará con la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.
La regulación de la importación y exportación de medicamentos corresponde a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios. Para su aplicación en caso de medicamentos de terapia avanzada, se consultará con la Oficina de Apoyo a la Investigación Clínica Independiente.