Documento de preguntas y respuestas sobre medicamentos veterinarios en fase de investigación clínica (MIV), ensayos clínicos(ECV) y estudios posautorización (EPA) veterinarios

Se define medicamento en fase de investigación clínica veterinaria (MIV) como el calificado como tal por la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) para ser utilizado en investigación en el marco de un ensayo clínico veterinario.

En España los MIV están regulados en el Real Decreto1157/2021, en los artículos 62 a 67.

La persona física o jurídica que solicita a la AEMPS la calificación de MIV. Es el responsable de garantizar la calidad del mismo, su aptitud para la investigación en las indicaciones propuestas y que el plan de investigación se lleve a cabo en las condiciones en que se haya autorizado.

Se calificará como MIV aquel destinado a la investigación y desarrollo en los siguientes tres casos:

• Cuando los principios activos -químicos o biológicos-sean novedosos, esto es, no estén incluidos como tales en medicamentos veterinarios registrados en España.
• Cuando las características a investigar lo diferencien sustancialmente de los medicamentos veterinarios ya autorizados, como puede ser una nueva especie de destino, nueva indicación, nueva vía de administración o cualquier otro caso que implique una innovación relevante.
• En el caso específico de los medicamentos considerados nuevas terapias, la AEMPS lo deberá establecer caso por caso.

No se necesitará la clasificación como medicamento en fase de investigación clínica veterinaria:

• Cuando los principios activos, químicos o biológicos están ya incluidos como tales en medicamentos veterinarios registrados en España, y las características a investigar no lo diferencien sustancialmente de los medicamentos veterinarios autorizados.
• Cuando en medicamentos biológicos, incluidos los inmunológicos, los principios activos, excipientes y método de fabricación sean iguales a los de medicamentos veterinarios ya registrados en España.
• Si así lo establece la AEMPS respecto a los medicamentos considerados nuevas terapias.

1. Formulario de solicitud
2. Escrito de presentación y los datos administrativos
3. Documento acreditativo del pago de la tasa correspondiente.
4. Se deberá documentar y aportar un resumen de los principales datos y pruebas que:
   1. Garanticen la calidad del medicamento;
   2. Permitan establecer el perfil farmacológico y toxicológico cuando proceda;
   3. Avalen la seguridad para los animales, las personas y el medio ambiente.
   4. Además, en el caso específico de los medicamentos biológicos, incluidos los inmunológicos, los específicos en caso de tratarse de organismos modificados genéticamente;
   5. Permitan establecer un tiempo de espera cuando los ensayos se realicen en explotaciones de animales cuyos productos puedan destinarse al consumo humano;
   6. Justifiquen los estudios preclínicos o de eficacia, según proceda, al menos en la especie de destino, necesarios para realizar la investigación clínica en las indicaciones propuestas;
   7. Garanticen el cumplimiento del Protocolo de Nagoya (ver pregunta nº 9).
5. El plan de investigación clínica relativo al ensayo o los ensayos clínicos propuestos que se pretenden realizar con el medicamento en fase de investigación clínica veterinaria tanto en España como en otros Estados miembros, cuando proceda.

Para el modelo de solicitud:
https://www.aemps.gob.es/investigacionClinica/medicamentos-vet/F-290-solicitud-MIV.docx

Para el importe de las tasas:
https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/tasas/relaciontasas/tasas-grupo-v/

Ver el anexo I al final de este documento.

Las condiciones para garantizar el cumplimiento del Protocolo de Nagoya vienen reguladas en el Reglamento (UE) 511/2014 y en el Reglamento de Ejecución (UE) 2015/1866 y a su vez están recogidas en el Real Decreto 124/2017, de 24 de febrero. En la Unión Europea, todos los usuarios que recurran a recursos genéticos o de conocimientos tradicionales asociados (siempre y cuando se acceda a ellos después de 2014) procedentes de un país de origen que haya ejercido los derechos soberanos sobre los mismos tienen obligación de presentar la declaración de diligencia debida. Dicha obligación resulta de aplicación cuando el usuario es beneficiario de fondos de investigación; en la etapa final de elaboración de un producto y, para los usuarios establecidos en España, además, en el caso de que el usuario vaya a solicitar una patente.

Toda la información al respecto puede encontrarse en este enlace de la web del Ministerio para la Transición Ecológica y el Reto Demográfico:

https://www.miteco.gob.es/es/biodiversidad/temas/recursos-geneticos/protocolo-de-nagoya/FAQ_Declaraciones.aspx

El plan de investigación clínica consiste en indicar el/los ensayo/s clínico/s que estén previstos realizarse con el MIV tanto en España como en otros Estados miembros, cuando proceda. Se deberá adjuntar el protocolo de los ensayos clínicos que se van a realizar en España, si están disponibles. Si se solicita conjuntamente la autorización del ECV con esta, no será necesario, ya que el protocolo se incluirá en la solicitud del ensayo.

La AEMPS validará la solicitud en un plazo de 15 días, pudiendo requerir al solicitante documentación adicional, disponiendo este de un plazo de 10 días para aportarla.

Una vez validada la solicitud, el plazo máximo para la notificación de la resolución del procedimiento de autorización del MIV será de 60 días. Si durante este periodo de evaluación la AEMPS necesitara pedir al solicitante información adicional, aclaraciones, etc., dicho plazo quedará interrumpido hasta que se aporte la información requerida por la AEMPS. El solicitante dispondrá de un plazo de 30 días para remitir dicha información.

Sí, se puede realizar más de un ensayo clínico con el mismo MIV, siempre que estén incluidos en el plan de investigación clínica presentado. Se deberá tener en cuenta que, si van a ser realizados en España, cada uno de estos ensayos tendrá que ser previamente autorizado por la AEMPS. Además, el promotor está obligado a iniciar al menos uno de los ensayos clínicos previstos en el plan de investigación dentro del plazo de un año a partir de la fecha de autorización del medicamento como MIV.

Cualquier modificación de MIV se tiene que poner en conocimiento de la AEMPS.

Algunas de estas modificaciones requieren solamente una notificación, mientras que otras requieren autorización expresa.

Requieren autorización expresa de la AEMPS las modificaciones de un MIV que impliquen:

1. La inclusión de una nueva especie o categoría de destino;
2. Una nueva indicación;
3. Una nueva vía de administración;
4. La modificación de las condiciones de uso: tales como la modificación de la pauta de administración y/o del programa vacunal recomendado;
5. Cambios en la fabricación de medicamentos que sean nuevas terapias y/o biológicos. Si estos cambios son sustanciales, la AEMPS podrá considerar que se trata de un nuevo medicamento en fase de investigación clínica veterinaria, y requerirá una nueva autorización;
6. Cualquier cambio que afecte a aspectos fundamentales que puedan tener un impacto significativo en la seguridad del medicamento.

El resto de las modificaciones no incluidas en alguno de los apartados anteriores no requieren autorización expresa, pero deberán notificarse a la mayor brevedad posible a la AEMPS.

En el caso de que la modificación solicitada requiera autorización, habrán de presentarse:

1. Solicitud de modificación, identificando claramente la modificación solicitada.
2. Documento acreditativo del pago de la tasa correspondiente.
3. La documentación administrativa y técnica que corresponda.

La documentación necesaria será aquella que avale las nuevas condiciones solicitadas (ver anexo I al final del documento).

Dicha documentación se remitirá a la AEMPS y se tramitará de forma similar al procedimiento de autorización inicial del MIV.

Se debe identificar claramente la modificación de que se trate y se debe justificar que esta no afectará a aspectos fundamentales que puedan tener un impacto significativo en la seguridad del medicamento.

Se autoriza en las condiciones que se indican en su resolución. En general en la resolución se especifican los siguientes datos:

• Composición cualitativa y cuantitativa del medicamento
• Forma farmacéutica
• Especies y categorías de los animales de destino
• Indicaciones del MIV
• Vía o vías de administración
• Pauta posológica
• Tiempo de espera/destino de los animales
• Otra información relevante para garantizar la seguridad del MIV
• Promotor

La validez de la calificación de un medicamento en fase de investigación clínica veterinaria será de tres años, salvo que en la resolución se indique otra menor.

Transcurridos tres años o, en su caso, el plazo inferior establecido en la resolución, podrá solicitarse la renovación de la calificación de un medicamento en fase de investigación clínica veterinaria. El solicitante deberá justificar la necesidad de dicha renovación.

La renovación se entenderá concedida por un plazo similar al inicialmente otorgado si transcurridos 15 días a contar desde la fecha de presentación de una solicitud válida, la AEMPS no comunica objeciones motivadas al solicitante.

Además, la AEMPS podrá suspender o revocar la calificación de un MIV, bien a instancias del promotor o por decisión motivada de la AEMPS.

El Reglamento UE 2019/6 define como ensayo clínico exclusivamente aquel estudio cuyo objetivo sea examinar, en condiciones de campo, la seguridad o la eficacia de un medicamento veterinario, en condiciones normales de cría de animales o como parte de prácticas veterinarias normales, con el fin de obtener una autorización de comercialización o una modificación de esta.

Los estudios preclínicos son todos aquellos estudios no cubiertos por la definición de ensayo clínico, aunque su objetivo sea también investigar la seguridad o la eficacia de un medicamento veterinario con el fin de obtener una autorización de comercialización o una modificación de esta.

Por tanto, entre otros, los ensayos realizados en granjas experimentales definidas en el punto 2.3 de anexo III del Real Decreto 479/2004, de 26 de marzo, por el que se establece y regula el Registro general de explotaciones ganaderas, quedan excluidos de la consideración de ensayo clínico y se consideran como estudios preclínicos, siempre que se hayan previsto medidas de contención biológica y de protección del medio ambiente, y siempre que el destino de estos animales no sea la producción de alimentos para consumo humano.

Si estos ensayos de granjas experimentales no cumplen lo anteriormente indicado, podrían llegar a considerarse por AEMPS como ECV.

En España los ECV están regulados por el Real Decreto1157/2021 en los artículos 68 a 74, y está en consonancia con lo incluido en el artículo 9 del Reglamento (UE) 2019/6:

• La obligación de la autoridad competente de emitir una decisión sobre la aprobación o rechazo de un ensayo clínico en los 60 días siguientes a la recepción de una solicitud válida.
• Los ensayos clínicos se efectuarán teniendo en cuenta las directrices internacionales de buenas prácticas clínicas (BPC) del VICH.
• La aprobación del ensayo clínico se concederá con la condición de que ni los animales productores de alimentos utilizados en los ensayos clínicos ni sus productos entren en la cadena alimentaria, a no ser que la autoridad competente haya establecido un tiempo de espera adecuado.

Las buenas prácticas clínicas constituyen una norma estándar internacional para diseñar, conducir, monitorizar, registrar, auditar, analizar y reportar un ECV. El objetivo de esta norma es proporcionar seguridad sobre la integridad de los datos del ensayo clínico, y asegurar que se ha tenido en cuenta el bienestar y la protección de los animales, del personal involucrado en el estudio, del medio ambiente y la seguridad alimenticia de los productos obtenidos.

Puede consultar esta norma a través del siguiente enlace:
https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/vich-gl9-good-clinical-practices-step-7_en.pdf

Es la persona física o jurídica que solicita a la AEMPS la autorización de un ensayo clínico, responsable de la iniciación, gestión y financiación del ensayo clínico.

El promotor está obligado a:

1. Cumplir la normativa vigente en materia de buenas prácticas clínicas.
2. Iniciar, dentro del plazo de un año a partir de la fecha de autorización del medicamento como medicamento en fase de investigación clínica, al menos uno de los ensayos clínicos previstos en el plan de investigación y que se vayan a realizar en España.
3. Guardar toda la documentación original correspondiente al ensayo clínico al menos los cinco años posteriores a su realización y/o de la autorización del medicamento en su caso.

Sin embargo, el promotor puede delegar alguna de sus responsabilidades en el monitor mediante la firma de un contrato. En este caso, el promotor deberá aclarar esto en la solicitud y establecer claramente quien es el contacto para el intercambio de información del ECV.

Sus responsabilidades están detalladas en la directriz VICH GL9 (ver enlace en la pregunta anterior).

Es la persona responsable de supervisar un ensayo clínico y de asegurar que se realiza, documenta y se redactan los informes conforme al protocolo del estudio, procedimientos normalizados de trabajo, buenas prácticas clínicas y los requisitos legales exigidos por la normativa.

El monitor está obligado a cumplir la normativa vigente en materia de buenas prácticas clínicas. Sus responsabilidades están detalladas en la directriz VICH GL9 (ver enlace en la pregunta anterior).

Es el veterinario responsable de todos los aspectos relacionados con la realización de un ensayo en el emplazamiento de dicho ensayo.

Los investigadores están obligados a cumplir la normativa vigente en materia de buenas prácticas clínicas. Sus responsabilidades están detalladas en la directriz VICH GL9 (ver enlace en la pregunta anterior).

Es el documento elaborado por el promotor y/o el monitor que describe de forma completa el objetivo, diseño, metodología, consideraciones estadísticas y organización del ensayo.

La información que debe incluirse en el protocolo del ensayo está detallada en la directriz VICH GL9 (ver enlace en la pregunta anterior).

Es el documento por el cual el dueño del animal o su representante aceptan de forma voluntaria la participación de un animal de su propiedad en un ensayo clínico veterinario, tras haber sido debidamente informado de los aspectos relevantes del mismo. El modelo de consentimiento se presentará junto con la documentación inicial.

Un documento donde se contemple que los posibles riesgos derivados del desarrollo del ECV están cubiertos.

Requieren autorización previa de la AEMPS todos los ensayos clínicos que:

Se realicen en España con un MIV calificado por la AEMPS o con un medicamento que no ha sido calificado como tal, pero se vaya a usar en el ámbito de un ensayo clínico, o bien,

• Siempre que el ECV se realice en la especie de destino en condiciones normales de cría de animales o como parte de prácticas veterinarias normales, con el fin de obtener una autorización de comercialización o una modificación de esta, o bien,
• En aquellos casos en que se realice un ECV en la especie de destino en condiciones normales de cría de animales o como parte de prácticas veterinarias normales, pero cuyo fin sea otro que el de obtener una autorización de comercialización o una modificación. En este caso se deberá consultar en la AEMPS si es necesario o no solicitar autorización previa.

Para solicitar la autorización de un ECV con un medicamento que requiera la calificación de MIV, esta deberá solicitarse previamente o al mismo tiempo que el ECV.

La solicitud de ensayo clínico, que se presentará por medios electrónicos, irá acompañada de la siguiente documentación:

1. Formulario de solicitud.
2. Escrito de presentación y datos administrativos
3. Documento acreditativo del pago de la tasa correspondiente.
4. Documentación técnica:
   1. Protocolo del ensayo;
   2. Modelo de consentimiento informado;
   3. Documento acreditativo del aseguramiento del ensayo o compromiso de su presentación antes del inicio del mismo;
   4. En caso de tratarse de organismos modificados genéticamente, copia de la solicitud o de la autorización de liberación voluntaria al medio ambiente de conformidad con la Ley 9/2003 de 25 de abril, por la que se establece el régimen jurídico de la utilización confinada, liberación voluntaria y comercialización de organismos modificados genéticamente, y con el Real Decreto 178/2004 de 30 de enero, por el que se aprueba el Reglamento general para el desarrollo y ejecución de la Ley 9/2003 (puede ampliarse información en el enlace siguiente:
      https://www.miteco.gob.es/es/calidad-y-evaluacion-ambiental/temas/biotecnologia/organismos-modificados-geneticamente-omg-/

Para el modelo de solicitud:
https://www.aemps.gob.es/investigacionClinica/medicamentos-vet/F-289-solicitud-ECV.doc

Para las tasas:
https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/tasas/relaciontasas/tasas-grupo-v/

En el siguiente enlace se puede encontrar información para la elaboración de un protocolo para la realización de un ensayo clínico veterinario:
https://www.aemps.gob.es/medicamentos-veterinarios/investigacionclinica_medicamentos_vet/investigacionclinica_medicamentos_vet_ecv/guia-para-la-elaboracion-de-un-protocolo-para-la-realizacion-de-un-ensayo-clinico-con-medicamentos-veterinarios/

La AEMPS validará la solicitud en un plazo de 15 días, pudiendo requerir al solicitante documentación adicional, disponiendo este de un plazo de 10 días para aportarla.

Una vez validada la solicitud, el plazo máximo para la notificación de la resolución del procedimiento de autorización del ECV será de 60 días. Si durante este periodo de evaluación la AEMPS necesitara pedir al solicitante información adicional, aclaraciones, etc., dicho plazo quedará interrumpido hasta que se aporte la información requerida por la AEMPS. El solicitante dispondrá de un plazo de 30 días para remitir dicha información.

Una vez finalizada la evaluación, la AEMPS comunicará la resolución al promotor o a la persona autorizada por él. Asimismo, se informará a la autoridad competente de las comunidades autónomas donde se desarrollen los ensayos clínicos. Se dará traslado de la resolución al promotor y a las Comunidades Autónomas implicadas.

En el caso de realizarse un ECV con un medicamento autorizado o registrado, el titular de una autorización o registro deberá registrar en la base de datos de Farmacovigilancia de la Unión (EVVET) las sospechas de acontecimientos adversos, a más tardar dentro de los 30 días desde la fecha del cierre del informe final del estudio.

En la resolución de un ensayo clínico se fijarán las condiciones para su realización, específicamente:

1. Objetivo.
2. Composición cualitativa y cuantitativa del MIV.
3. Forma farmacéutica.
4. Especies y categorías de animales de destino.
5. Indicaciones.
6. Vía o vías de administración.
7. Pauta posológica.
8. Tiempo de espera/destino de los animales.

La autorización de un ensayo clínico se concederá con la condición de que ni los animales productores de alimentos utilizados en el mismo ni sus productos entren en la cadena alimentaria, a no ser que la AEMPS haya establecido un tiempo de espera adecuado.

Etiquetado: Se deberá garantizar la inequívoca identificación del medicamento como medicamento para uso exclusivo en el marco de un ensayo clínico. Para ello, en todos los casos, en el etiquetado deberá figurar de forma visible e indeleble la expresión «Uso exclusivo en ensayos clínicos veterinarios» acompañado de su número de autorización correspondiente.

El promotor está obligado a iniciar al menos uno de los ensayos clínicos incluidos en el plan de investigación, y que se vaya a realizar en España, en el plazo máximo de un año a partir de la fecha de autorización del medicamento como MIV.

Transcurrido el plazo indicado en la resolución para la realización del ensayo, el promotor podrá solicitar una prórroga del mismo, comunicándolo a la AEMPS, junto con un compromiso escrito de que no se producirá ninguna modificación de las condiciones autorizadas.

Se considera enmienda o modificación a un protocolo al cambio o modificación que se realiza previo a la puesta en práctica del protocolo o previo a la ejecución de la tarea que se va a modificar. Todas deben ser recogidas por escrito en el protocolo y deben estar selladas y firmadas por el investigador y el monitor o el promotor, según el caso.

Toda modificación de un protocolo de un ensayo clínico autorizado deberá comunicarse a la AEMPS para su autorización o registro, según el caso.

Se considera enmienda o modificación que debe ser autorizada aquella que afecte a aspectos fundamentales del protocolo del estudio y, por tanto, pueda tener un impacto significativo en la seguridad y/o en el valor científico de los resultados.

Algunos ejemplos de estos son cambio del control positivo que se usa, disminución del periodo de observación, cambios en el método de aleatorización de los animales, en los criterios de inclusión/exclusión, en los procedimientos de toma de muestras biológicas o manejo de las mismas o cambios en las precauciones de uso para las personas en contacto con los animales tratados.

Cuando una modificación no necesite de autorización expresa igualmente se notificará a la AEMPS, que procederá a su registro. Las modificaciones que únicamente se registren y no necesiten evaluación no devengarán tasa.

Se considerarán como un ECV diferente y por tanto serán objeto de una nueva solicitud de autorización los cambios en un protocolo aprobado que afecten a:

• La composición cualitativa y cuantitativa del medicamento, incluyendo las sustancias activas;
• La forma farmacéutica;
• Las especies y categorías de animales de destino;
• Las condiciones de uso.

1. Solicitud de modificación identificando claramente la modificación solicitada.
2. Documento acreditativo del pago de la tasa correspondiente, si procede.
3. La documentación administrativa y técnica que corresponda, que en la mayoría de los casos implicara el protocolo modificado, con la firma del investigador y monitor, la fecha de modificación y la justificación que avale dicho cambio.

Dicha documentación se tramitará de forma similar al procedimiento de autorización inicial del ECV.

Los estudios posteriores a la autorización (o estudios posautorización) son estudios clínicos o epidemiológicos que se realizarán siempre con un medicamento autorizado y en las condiciones descritas en el resumen de las características (ficha técnica) del medicamento objeto del estudio.

Estos estudios, deberán tener como finalidad la obtención de datos de un medicamento tras su autorización para completar información relativa a su seguridad y/o eficacia.

No se planificarán, realizarán o financiarán estudios posteriores a la autorización con la finalidad de promover la prescripción de los medicamentos.

Los estudios que se vayan a realizar con un medicamento autorizado, pero en condiciones distintas a las descritas en el resumen de las características del medicamento objeto del estudio no se considerarán un EPA, sino un ensayo clínico, en cuyo caso será de aplicación lo indicado en el apartado de ECV (ver cuestiones relativas a ECV).

Necesitarán de una autorización previa de la AEMPS todos aquellos EPA que se realicen con el objetivo de:

1. Cumplir con una condición establecida en el momento de la autorización de comercialización de un medicamento;
2. Responder a una exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones relativas a la seguridad y/o eficacia del medicamento;
3. Formar parte del plan de gestión de riesgos que debe llevar a cabo el titular.

El resto de los EPA cuyo objetivo sea recabar información para el promotor no requerirán autorización, pero deberán ser notificados a la AEMPS.

También necesitarán notificación los EPA solicitados a petición de la EMA u otra entidad reguladora, siempre que se vayan a realizar en territorio español.

Para los EPA que requieren autorización previa de la AEMPS:

1. Formulario de solicitud (que incluirá los datos administrativos).
2. Escrito de presentación.
3. Documento acreditativo del pago de la tasa correspondiente.
4. Documentación técnica: proyecto de protocolo del estudio, a más tardar 2 meses antes de llevarse a cabo el estudio.

Para los EPA que requieren notificación previa a la AEMPS:

1. Formulario de comunicación/ datos administrativos (breve resumen)
2. Declaración responsable del laboratorio de que este EPA se va a realizar en las condiciones autorizadas del medicamento

Para los EPA que requieren autorización, el titular deberá presentar a la AEMPS:

• el protocolo de estudio
• el resumen del informe final
• el informe final del estudio

Para los EPA que requieren notificación, se deberá presentaren el plazo de 1 año a partir de la finalización de la recogida de datos:

• el protocolo del estudio y
• la comunicación de la finalización del estudio.

El titular deberá registrar en la base de datos de Farmacovigilancia de la Unión (EVVET), las sospechas de acontecimientos adversos procedentes de estudios posteriores a la autorización, a más tardar dentro de los 30 días desde la fecha del cierre del informe final del estudio (ver el link a continuación)

Guideline on veterinary good pharmacovigilance practices (VGVP) Module: Collection and recording of suspected adverse events for veterinary medicinal product (europa.eu)

Para el modelo de solicitud:
https://www.aemps.es/investigaciónClinica/medicamentos-vet/F-291-solicitud-EPA.doc

Para las tasas:
https://www.aemps.gob.es/industria-farmaceutica/tasas/relaciontasas/tasas-grupo-v/