Nota informativa de la Agencia Española del Medicamento sobre Leflunomida (ARAVA®)

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Última actualización: 14/12/2001

COMUNICACIÓN SOBRE RIESGOS DE MEDICAMENTOS

Ref: 2001/01

NOTA INFORMATIVA

El Comité Científico (CPMP) de la Agencia Europea de Evaluación de Medicamentos (EMEA) ha tenido conocimiento de casos de daño hepático grave (incluyendo hepatitis, insuficiencia hepática y muy raramente casos de necrosis hepática aguda), algunos de ellos con desenlace mortal, en pacientes con artritis reumatoide tratados con Leflunomida (Arava ®). Dentro de la Unión Europea, Arava ® está actualmente comercializado en todos los Estados Miembros (1) .

Arava ® está indicado para el tratamiento de la artritis reumatoide activa de pacientes adultos como un “fármaco antirreumático modificador de la enfermedad” (DMARD). La leflunomida, principio activo de Arava ® , inhibe al enzima dihidroorotato deshidrogenasa (DHODH) y ejerce una actividad antiproliferativa.

En el mundo se han notificado un total de 295 casos de alteraciones hepáticas, estimándose el número de pacientes tratados en 104.000 pacientes-año; 121 de los casos fueron considerados graves, incluyendo 2 casos de cirrosis hepática y 15 casos de insuficiencia hepática, 9 de ellos con desenlace de muerte. Las reacciones hepáticas aparecieron en el transcurso de los seis primeros meses de tratamiento. En muchos de los casos notificados, existían otros factores de riesgo. Así, en los casos considerados como graves, 101 pacientes (78%) recibían tratamiento simultáneo con otros medicamentos con potencialidad para inducir toxicidad hepática. Además, en 33 de estos casos graves (27%) existían otros factores de riesgo como antecedentes de consumo excesivo de alcohol, alteraciones de la función hepática, insuficiencia cardiaca aguda, enfermedad pulmonar severa o carcinoma de páncreas. Un análisis preliminar del perfil de prescripción de leflunomida sugiere que las recomendaciones sobre la monitorización de la función hepática y los procedimientos de eliminación rápida del fármaco del organismo (lavado) podrían no haber sido respetadas en su totalidad. Se recuerda que la prescripción de Arava ® solo puede realizarse por médicos especialistas en el tratamiento de enfermedades reumáticas.

(1) La Comisión Europea concedió el día 2 de septiembre de 1999 una autorización de comercialización valida para la Unión Europea del medicamento AravaÒ, que contiene leflunomida. El Laboratorio Titular es Aventis Pharma Deutchsland GmbH, Germany.

Teniendo en cuenta la gravedad de las reacciones comunicadas, La Agencia Española del Medicamento desea llamar su atención sobre los siguientes hechos:

  • La utilización de leflunomida está contraindicada en pacientes con afectación de la función hepática.

  • Se han notificado de forma poco frecuente casos de daño hepático severo, algunos con desenlace de muerte, en pacientes tratados con leflunomida. La mayoría de los casos ocurrieron durante los seis primeros meses de tratamiento. Es por tanto esencial que se respeten estrictamente las recomendaciones para el control de la función hepática de los pacientes.

  • Deben determinarse los niveles de GPT (ALT) antes de iniciar el tratamiento, al menos mensualmente durante los seis primeros meses de tratamiento, y cada dos meses a partir de entonces.

  • En caso de detectarse una elevación de los niveles de GPT de 2 a 3 veces el límite superior normal, debe reducirse la dosis diaria a 10 mg y se deben determinar los niveles de transaminasas semanalmente. Si a pesar de estas medidas la elevación de GPT dos veces por encima del límite superior normal persiste o aumenta, se debe interrumpir el tratamiento con leflunomida.

  • Si aparece algún efecto adverso grave de leflunomida o si por cualquier otra razón se hace necesario eliminar rápidamente del organismo el metabolito activo de leflunomida (por ejemplo, en caso de embarazo, o cambio a otro DMARD potencialmente hepatotóxico como metrotexato) deben seguirse las recomendaciones para el seguimiento y procedimientos de lavado que se describen más adelante (ver Anexo) y en la ficha técnica.

  • No se recomienda el tratamiento concomitante con metrotexato o con otros medicamentos potencialmente hepatotóxicos, ya que aumenta el riesgo de reacciones hepáticas graves. Si fuera necesario sustituir el tratamiento con leflunomida por otra terapia con un DMARD con potencial hepatotóxico, deberán respetarse los procedimientos de seguimiento y lavado recomendados.

Como medida urgente, y a petición del Laboratorio Titular, se ha modificado de forma inmediata la información contenida en la ficha técnica y prospecto a través del procedimiento denominado “restricción urgente de seguridad”. El informe público de evaluación científica (EPAR) de leflunomida y la información completa del producto están disponibles en la página web de la EMEA (www.emea.europa.eu).

 

ANEXO

Tabla 1: Monitorización de la función hepática de los pacientes tratados con leflunomida

Medida rutinaria de ALT (SGPT)
  • Antes de iniciar el tratamiento.
  • Cada mes -o más frecuentemente- durante los seis primeros meses de tratamiento
  • Cada dos meses a partir de entonces.
ALT (SGPT) entre 2 y 3 veces el límite superior del rango de referencia
  • Determinar niveles de transaminasas una vez por semana.
  • Reducir la dosis diaria a 10 mg puede permitir continuar el tratamiento.
ALT (SGPT) superior al triple del límite superior del rango de referencia o elevación persistente de ALT (SGPT) superior al doble del límite superior del rango de referencia
  • El tratamiento con leflunomida debe ser INTERRUMPIDO.
  • Llevar a cabo procedimiento de lavado (es necesaria la administración de colestiramina).

 

Tabla 2: Procedimiento de lavado

Administrar 8 g de colestiramina 3 veces al día, o bien, 50 g de carbón activo en polvo 4 veces al día. La duración de un lavado completo es normalmente de 11 días, aunque puede modificarse dependiendo de las variables clínicas o de laboratorio

 

Tabla 3: Circunstancias en las que debe realizarse un procedimiento de lavado

  • Al sustituir leflunomida por otro DMARD (ej. metrotexato).
  • Cuando aparezcan reacciones adversas graves (ej. hepatotoxicidad, toxicidad hematológica o reacciones alérgicas, véase sección 4.4- Advertencias y precauciones especiales de empleo- de la ficha técnica).
  • En caso de embarazo.
  • O si por cualquier otra razón, es necesaria una eliminación rápida del organismo del compuesto A771726 (metabolito activo de leflunomida