Presencia de nitrosaminas en los medicamentos denominados “sartanes”. Conclusión de la revisión de la Agencia Europea de Medicamentos

Última actualització: 8/2/2019

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PRESENCIA DE NITROSAMINAS EN LOS MEDICAMENTOS DENOMINADOS “SARTANES”. CONCLUSIÓN DE LA REVISIÓN DE LA AGENCIA EUROPEA DE MEDICAMENTOS

Fecha de publicación: 8 de febrero de 2019

Categoría: MEDICAMENTOS DE USO HUMANO, DEFECTOS DE CALIDAD
Referencia: MUH, 4/2019

El Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) ha concluido el arbitraje realizado por la presencia de nitrosaminas en los medicamentos del grupo de los “sartanes” incluyendo candesartán, irbesartán, losartán, olmesartán y valsartán. Los laboratorios fabricantes de principios activos incluidos en el arbitraje deberán revisar sus procesos de fabricación para evitar la presencia de nitrosaminas.

La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS) ha ido informando desde julio del año pasado de la retirada del mercado de diferentes medicamentos del grupo de los “sartanes” por la presencia de impurezas que previamente no habían sido detectadas. Este problema dio lugar al inicio de un procedimiento de revisión, denominado arbitraje, en el Comité de Medicamentos de Uso Humano (CHMP) de la EMA que ha concluido la semana pasada.

La revisión ha afectado a los medicamentos que tienen como principio activo candesartán, irbesartán, losartán, olmesartán y valsartán, todos ellos pertenecientes a una clase de medicamentos llamados sartanes (también conocidos como antagonistas de los receptores de la angiotensina II). Estos medicamentos se utilizan para tratar a pacientes con hipertensión arterial y pacientes con enfermedad cardíaca o renal. Actúan bloqueando la acción de la angiotensina II, una hormona que contrae los vasos sanguíneos y hace que aumente la presión arterial.

Las impurezas detectadas son N-Nitrosodimetilamina (NDMA) y N-Nitrosodietilamina (NDEA) y previamente no estaban identificadas en este grupo de medicamentos y, por lo tanto, no se detectaban en los ensayos de rutina. Sin embargo, están clasificadas como probablemente carcinógenas en humanos.

La revisión del CHMP comenzó el 5 de julio de 2018 solo para valsartán, pero el 20 de septiembre de 2018 se extendió para incluir el resto de sartanes ya que estas impurezas se pueden formar durante la fabricación de aquellos medicamentos que contienen un anillo específico en su estructura, conocido como anillo tetrazol bajo determinadas condiciones (disolventes, reactivos y otros materiales de partida). Además, es también posible que las impurezas estuvieran presentes en ciertos sartanes por la utilización durante el proceso de fabricación de equipos o reactivos contaminados.

Ahora, los fabricantes de sartanes deberán revisar sus procesos de fabricación y establecer ensayos que permitan detectar cantidades mínimas de estas nitrosaminas. Para realizar los cambios necesarios en sus procesos de fabricación las compañías contarán con un periodo de transición de dos años durante el cual se ha establecido temporalmente límites estrictos para estas impurezas en línea con las guías actuales.

Los límites están basados en la ingesta diaria admitida para cada una de las impurezas derivados de estudios en animales: 96,0 nanogramos para NDMA y 26,5 nanogramos para NDEA. Cuando se dividen estos niveles entre la dosis máxima diaria para cada una de las sustancias activas estudiadas se obtienen los límites en partes por millón (Tabla 1).

Tras este periodo, los fabricantes deberán demostrar que los medicamentos no tienen niveles cuantificables de estas impurezas, descartando aquellos productos que contengan incluso niveles menores de NDEA o NDMA (<0,03 partes por millón) evitando su uso en la UE.

Tabla 1. Límites temporales para las impurezas NDMA y NDEA

 

NDMA

NDEA

Sustancia activa (dosis máx. diaria) Ingesta Diaria Admisible (ng) Límite (ppm) Ingesta Diaria Admisible (ng) Límite (ppm)
Candesartan (32 mg) 96,0 3,000 26,5 0,820
Irbesartan (300 mg) 96,0 0,320 26,5 0,088
Losartan (150 mg) 96,0 0,640 26,5 0,177
Olmesartan (40 mg) 96,0 2,400 26,5 0,663
Valsartan (320 mg) 96,0 0,300 26,5 0,082

La EMA y las autoridades nacionales van a continuar investigando la presencia de nitrosaminas en los medicamentos, incluyendo otras impurezas como la N-nitrosoetilisopropilamina (EIPNA), la N-nitrosodiisopropilamina (DIPNA) y el ácido N-nitroso-N-metilaminobutírico (NMBA).

Las autoridades de la UE también considerarán lo aprendido tras esta revisión para mejorar la identificación y tratamiento de las impurezas en los medicamentos. Las recomendaciones realizadas por la EMA sobre las impurezas NDMA y NDEA se enviarán a la Comisión Europea que será quien tome la decisión formal. La EMA publicará en su página web un informe más detallado del arbitraje.

Referencias

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https://www.ema.europa.eu/en/news/sartan-medicines-companies-review-manufacturing-processes-avoid-presence-nitrosamine-impurities

Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Angiotensin-II-receptor antagonists (sartans) containing a tetrazole group. Disponible en:
https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/referrals/angiotensin-ii-receptor-antagonists-sartans-containing-tetrazole-group

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http://monographs.iarc.fr/ENG/Classification/index.php

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https://www.aemps.gob.es/informa/alertas/medicamentosUsoHumano/home.htm

Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Nota de prensa de 9 de julio de 2018. Sustitución en farmacias de los medicamentos con principio activo valsartán afectados por la alerta de la AEMPS. Disponible en:
http://www.mscbs.gob.es/gabinete/notasPrensa.do?id=4346

Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social. Dirección General de Cartera Básica de Servicios del SNS y Farmacia. Protocolo gestión del Ministerio de Sanidad, Consumo y Bienestar Social ante la alerta de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, de 16 de enero de 2019, de retirada de lotes de irbesartán. Disponible en:
https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/calidad/2019/docs/protocolo-MSCBS-CGCOF-NI-ICM-CONT-01-2019-irbesartan.pdf

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https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/calidad/2019/NI-ICM-CONT-01-2019-retirada-irbesartan.htm

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https://www.aemps.gob.es/informa/notasInformativas/medicamentosUsoHumano/calidad/2018/NI_ICM-CONT_19-2018-retirada-valsartan.htm

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https://www.ema.europa.eu/en/news/valsartan-review-impurities-extended-other-sartan-medicines

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https://www.ema.europa.eu/en/news/update-review-valsartan-medicines-risk-ndma-remains-low-related-substance-ndea-also-being

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Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. Update on review of valsartan medicines following detection of impurity in active substance: assessing potential impact on patients is priority. Nota de prensa. Julio de 2018. Disponible en:
https://www.ema.europa.eu/en/news/update-review-valsartan-medicines-following-detection-impurity-active-substance-assessing-potential

Agencia Europea de Medicamentos, EMA. [Web]. EMA reviewing medicines containing valsartan from Zhejiang Huahai following detection of an impurity: some valsartan medicines being recalled across the EU. Nota de prensa. Julio de 2018. Disponible en:
https://www.ema.europa.eu/en/news/ema-reviewing-medicines-containing-valsartan-zhejiang-huahai-following-detection-impurity-some

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