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AGENCIA ESPAÑOLA DE MEDICAMENTOS Y PRODUCTOS SANITARIOS

Farmacopea y formulación magistral

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Última actualización: 27 de febrero de 2023

Formulación magistral

La fórmula magistral es el medicamento destinado a un paciente individualizado, preparado  por un farmacéutico, o bajo su dirección, y  que es dispensado tanto en las oficinas de farmacia como en los servicios farmacéuticos hospitalarios. Este tipo de  medicamento debe estar prescrito por  un profesional sanitario que debe detallar los principios activos que incluye

Para su fabricación, deben cumplir con la  legislación vigente acerca de  las normas de correcta fabricación y control de calidad para permitir al farmacéutico garantizar la calidad, seguridad y eficacia de todas sus preparaciones.

El Formulario Nacional contiene todas las fórmulas magistrales tipificadas y los preparados oficinales reconocidos como medicamentos, sus categorías, indicaciones y materias primas que intervienen en su composición o preparación, así como las normas de correcta preparación y de control.

En la elaboración de este documento participan profesionales adscritos a hospitales, universidades, el CGCOF y la AEMPS, así como  grupos de expertos en normas de correcta elaboración; farmacia hospitalaria; oficina de farmacia y fitoterapia

El ámbito de aplicación del presente documento hace referencia exclusivamente a los APIs destinados a formulación magistral.

  1. CONTROL DE CALIDAD DEL API (QUIÉN Y TIPO DE ANÁLISIS)

    Los APIs deben disponer del certificado de análisis aportado por el proveedor, confirmando que cumplen las especificaciones correspondientes y firmado por el responsable de la unidad de calidad. El destinatario del API deberá comprobar que todas estas especificaciones han sido controladas por un fabricante de APIs dentro de la Unión Europea (UE) y que son las que corresponden a la monografía de farmacopea en vigor.

    Cualquier lote de API importado de fuera de la UE, previamente a su utilización en la UE para la elaboración de fórmulas magistrales (FM) y/o preparados oficinales (PO), deberá ser sometido a un análisis completo de calidad.

    Tras este primer análisis, siempre y cuando no se realice ninguna actividad adicional distinta al fraccionamiento, no será necesario realizar control adicional completo de los mismos. En este caso el certificado de análisis tendrá que ser el del laboratorio de control de la UE que realizó el análisis completo antes de su distribución.

    Los fraccionadores de APIs serán responsables de determinar la necesidad de análisis adicionales en cada etapa, considerando el tiempo transcurrido desde el análisis inicial, las manipulaciones a las que el API se haya visto sometido y la estabilidad del principio activo. De este modo, el tiempo transcurrido, las manipulaciones (p.e. varias operaciones de fraccionamiento o aperturas de envase) o la proximidad de la fecha de caducidad del fabricante pueden justificar la repetición de determinados análisis. Todo ello además sin perjuicio de los análisis necesarios dentro de los estudios de estabilidad, que tendrán que realizarse siguiendo las guías ICH, necesarios para justificar las fechas de caducidad si el API se reenvasa empleando un material de acondicionamiento diferente al del fabricante original. En relación con este punto cabe destacar que estos análisis están destinados a confirmar el cumplimiento de especificaciones de los APIs y no podrán ser utilizados para ampliar la caducidad de los mismos.

    El/los certificado/s de análisis que acompaña/n al principio activo en su envase final y previo a su utilización para la elaboración de FM y/o PO, debe ser el original del fabricante junto con el certificado del laboratorio/s que lo ha/n analizado en la UE y que resulten en el análisis completo de todas las especificaciones.

    No es admisible la copia de resultados y parámetros de calidad para atribuir los ensayos a un intermediario que no los ha realizado.

  2. FARMACOPEA EUROPEA

    Los APIs que se utilizan como material de partida para la elaboración de FM y/o PO, en España, tienen que cumplir con la monografía de farmacopea europea vigente en el momento en que se realizó el análisis completo de calidad en la UE.

    Una vez controlado y considerado apto para su distribución conforme a la monografía vigente en ese momento, no será necesario que se haga un recontrol si se producen cambios en dicha monografía. Este supuesto no será de aplicación si el cambio de monografía se ha realizado por motivos de seguridad.

    A este respecto, en el certificado de análisis que acompaña al API deben constar los resultados para cada una de las especificaciones en forma numérica, cuando esto sea aplicable, no frases como “cumple con Farmacopea x edición” o “cumple Farmacopea”, ya que si cambiase la monografía se podría comprobar si el parámetro sigue siendo conforme y cumple con la nueva especificación.

    En caso de que se efectúe un recontrol del lote, éste tendrá que cumplir con la monografía en vigor de la Farmacopea.

  3. REQUISITOS EXIGIBLES A LOS FRACCIONADORES DE APIs

    Los fraccionadores, reenvasadores y reetiquetadores de APIs tienen la consideración de fabricantes (parciales) de APIs y por tanto deberán cumplir la legislación aplicable a los mismos.

    Los fabricantes y distribuidores de APIs utilizados como materias primas deberán cumplir las NCF de APIs y las Buenas Prácticas de Distribución (BPD) de APIs publicadas por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.

    Los fabricantes, importadores y distribuidores de APIs deben realizar una declaración de dicha actividad en el registro habilitado a tal efecto (RUESA).

    Los fabricantes de APIs deberán estar en posesión de un certificado de cumplimiento de parte II de NCF. Según se establece en la legislación, la fabricación, total o parcial, de APIS debe realizarse de acuerdo con las NCF, además los Estados Miembros deben adoptar las medidas oportunas para garantizar que la fabricación de APIs cumplen las NCF de APIs, este requisito normalmente se verifica mediante la realización de una inspección de NCF de estos fabricantes y posterior emisión del correspondiente certificado de cumplimiento de NCF de APIs.

Elaborado por: Grupo de Formulación Magistral (FM)
Aprobado por: Comité Técnico de Inspección (CTI)
Fecha de aprobación: 16 de octubre de 2013
Código: CTI/FM/149/00/13

El ámbito de aplicación del presente documento hace referencia exclusivamente a los APIs destinados a formulación magistral.

BASE LEGISLATIVA

  1. CONTROL DE CALIDAD DEL API (QUIÉN Y TIPO DE ANÁLISIS)

    El artículo 64.2 del texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, aprobado por Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, y el artículo 1.2.c del Real Decreto (RD) 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de APIs de uso farmacéutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación; establecen que la «fabricación de APIs utilizados como materias primas» incluye la fabricación completa o parcial o la importación de un principio activo utilizado como materia prima, así como los diversos procesos de división, acondicionamiento y presentación previos a su incorporación en un medicamento, incluidos el reacondicionamiento y reetiquetado.

    Por tanto, la actividad de fraccionamiento, envasado y etiquetado de sustancias medicinales que realizan algunos almacenes farmacéuticos para su distribución a oficinas y servicios de farmacia, queda incluida como fabricación de APIs y por tanto tienen que cumplir la legislación aplicable a fabricantes de APIs y no el RD 2259/1994 de 25 de noviembre, por el que se regulaban los almacenes farmacéuticos y la distribución al por mayor de medicamentos de uso humano y productos farmacéuticos (derogado en la disposición derogatoria única del Real Decreto 782/2013, de 11 de octubre, sobre distribución de medicamentos de uso humano).

    En base a la legislación actual, desaparecen las entidades referenciadas en el punto 4.1.1.1 del RD 175/2001, de 23 de febrero, por el que se aprueban las normas de correcta elaboración y control de calidad de fórmulas magistrales (FM) y preparados oficinales (PO), y por tanto, la responsabilidad en relación con el control de conformidad de las materias primas, según se establece en el capítulo IV de dicho RD, recae en el laboratorio que hace el análisis completo de calidad del API en la Unión Europea eximiendo por tanto al farmacéutico de su realización.

    Asimismo, el RD 824/2010, establece en el artículo 23 que la fabricación, total o parcial, así como la importación de APIs utilizados como materias primas de medicamentos deberá realizarse de acuerdo con las Normas de Correcta Fabricación (NCF), publicadas por el Ministerio de Sanidad y Política Social y por tanto los APIs utilizados como materias primas deberán cumplir las directrices relativas a materias primas, recogidas en la parte II de la guía detallada de NCF que establezca la Comisión Europea, así como los anexos que les sean aplicables, de conformidad con lo establecido por la normativa legal vigente y por ello, entre otros, deberán cumplir los requisitos establecidos en los siguientes subapartados de la parte II de dichas NCF:

    11.20.- Para cada lote de intermedio o sustancia activa se realizarán los análisis de laboratorio pertinentes para determinar su conformidad con las especificaciones.

    11.43.- Los certificados de análisis irán fechados y firmados por una persona autorizada de la/s unidad/es de calidad y deben incluir el nombre, dirección y teléfono del fabricante original. Si el análisis se lleva a cabo por un reenvasador o reprocesador, el certificado deberá mostrar el nombre, dirección y teléfono del mismo y una referencia al nombre del fabricante original.

    11.44.-Si se emiten nuevos certificados de análisis por o en nombre de un reenvasador o reprocesador, agentes o brokers, éstos deben indicar el nombre, dirección y teléfono del laboratorio que ha efectuado el análisis. Deben contener también una referencia al nombre y dirección del fabricante original y al certificado de análisis original del lote, adjuntando una copia del mismo.

    17.11.- Todos los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores cumplirán las NCF según se definen en esta guía.

    17.20.- Los agentes intermediarios, brokers, comercializadores, distribuidores, reenvasadores y reetiquetadores dispondrán de la trazabilidad completa de las sustancias activas o intermedios que distribuyan. Los documentos que deben mantenerse y estar disponibles incluyen:

    • Identidad del fabricante original.
    • Dirección del fabricante original.
    • Órdenes de compra o pedidos.
    • Facturas de flete y transporte.
    • Documentos de la recepción.
    • Nombre o designación de la sustancia activa o intermedio.
    • Número de lote del fabricante.
    • Registros de transporte y distribución.
    • Todos los Certificados de Análisis originales, incluyendo los del fabricante original.
    • Fecha de reanálisis o caducidad.

    17.40.- El reenvasado, reetiquetado y almacenamiento de la sustancia activa o del intermedio deben realizarse bajo los controles de NCF pertinentes, tal como se estipula en esta guía, para evitar confusiones y pérdidas de identidad o pureza del intermedio o de la sustancia activa.

  2. FARMACOPEA EUROPEA

    Según los términos de la Convención sobre la elaboración de una Farmacopea Europea (Serie de Tratados Europeos n.º 50) enmendados por el Protocolo a la Convención (Serie de Tratados Europeos n.º 134), del cual es miembro España desde 1987 por imperativo de dicho Convenio y de la Comunidad Europea, las monografías de la Farmacopea Europea son de obligado cumplimiento en España.

    El artículo 11 del texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, aprobado por Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio, dispone que la Real Farmacopea Española es el código que establece la calidad que deben cumplir los principios activos y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso humano y veterinario. La Real Farmacopea Española está constituida por las monografías contenidas en la Farmacopea Europea del Consejo de Europa y, en casos justificados, por las monografías peculiares españolas.

    Las especificaciones de calidad deben ser las de Farmacopea Europea o Española según se describe en el Capítulo IV del RD 175/2001.

    El subapartado 11.42 de la parte II “requisitos básicos para sustancias activas usadas como materiales de partida”, de las NCF de medicamentos de uso humano y veterinario establece que el certificado de análisis debe enumerar cada ensayo realizado de acuerdo con las especificaciones de la Farmacopea o del cliente, incluyendo los límites de aceptación y los resultados numéricos obtenidos (si los resultados del ensayo son numéricos).

    Equivalencia de ediciones entre Farmacopea Europea y Real Farmacopea Española:

    Farmacopea Europea Fecha publicación Fecha de entrada en vigor Real Farmacopea Española
    5ª EDICIÓN 15 junio 2004 1 enero 2005 3ª EDICIÓN
    6ª EDICIÓN 16 julio 2007 1 enero 2008 4ª EDICIÓN
    7ª EDICIÓN 15 julio 2010 1 enero 2011 5ª EDICIÓN
    8ª EDICIÓN 15 julio 2013 1 enero 2014 6ª EDICIÓN (en proceso)
  3. REQUISITOS EXIGIBLES A LOS FRACCIONADORES DE APIs

    • Texto refundido de la Ley de garantías y uso racional de los medicamentos y productos sanitarios, aprobado por Real Decreto Legislativo 1/2015, de 24 de julio:
      • Artículo 64.2:
        Los fabricantes y los distribuidores de APIs utilizados como materias primas deberán cumplir las NCF de APIs y las buenas prácticas de distribución (BPD) de APIs, publicadas por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad.
      • Artículo 76:
        La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios mantendrá un registro de fabricantes, importadores o distribuidores de APIs que incluirá todos los datos que se fijen de forma reglamentaria.
    • RD 824/2010:
      • Artículo 23:
        1. La fabricación, total o parcial, así como la importación de APIs utilizados como materias primas de medicamentos deberá realizarse de acuerdo con las NCF, publicadas por el Ministerio de Sanidad y Política Social.

        2. Las entidades fabricantes e importadoras de APIs no requieren de autorización como laboratorio farmacéutico, con excepción de las actividades de fabricación de APIs estériles o de origen biológico, para las cuales se deberá disponer de la correspondiente autorización como laboratorio farmacéutico fabricante.

      • Artículo 25:
        1. Las empresas fabricantes, importadoras o distribuidoras de principios activos deberán estar inscritas en el registro establecido a tal efecto en la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, que será público. Estas empresas deberán notificar por vía telemática, cumplimentando el cuestionario establecido a tal efecto, el inicio de su actividad al menos sesenta días antes de la fecha prevista para el comienzo de la misma. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, sobre la base de una evaluación de riesgos, podrá llevar a cabo una inspección en cuyo caso informará dentro del plazo de sesenta días siguientes a la presentación de la notificación, a la empresa, que deberá abstenerse de iniciar su actividad hasta que se realice la visita y se emita el certificado correspondiente, en los términos previstos en el artículo 46 de este real decreto. Si en un plazo de sesenta días a partir de la recepción del formulario de registro, la autoridad competente no ha notificado al solicitante que se llevará a cabo una inspección, el solicitante podrá iniciar la actividad.

        2. Además, estas empresas están obligadas a efectuar, antes del 31 de enero de cada año, una declaración de sus actividades a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, también por vía telemática, cumplimentando el cuestionario establecido a tal efecto.

        3. Sin perjuicio de lo dispuesto en el apartado anterior, las empresas inscritas en el registro deberán notificar inmediatamente a la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios, a través del procedimiento telemático establecido, cualquier cambio que pueda repercutir en la calidad o la seguridad de los principios activos fabricados, importados o distribuidos.

        4. La Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios consignará la información contenida en este registro en la base de datos de la Unión Europea establecida por la Agencia Europea de Medicamentos.

    • Directiva 2001/83:
      • Artículo 46 ter:
        1. Los Estados miembros adoptarán las medidas oportunas para garantizar que la fabricación, la importación y la distribución en su territorio de APIs, incluidos los APIs destinados a la exportación, cumplen las NCF y las BPD de APIs.
      • Artículo 52 bis:
        1. Los importadores, fabricantes y distribuidores de principios activos que estén establecidos en la Unión registrarán su actividad ante la autoridad competente del Estado miembro en el que estén establecidos.

        2. En el formulario de registro figurarán como mínimo los siguientes datos: i) nombre y apellidos o razón social y dirección permanente, ii) los APIs que se van a importar, fabricar o distribuir, iii) detalles acerca de las instalaciones y el equipo técnico para el desarrollo de su actividad.

        3. Las personas contempladas en el apartado 1 presentarán el formulario de registro a la autoridad competente con al menos 60 días de antelación a la fecha prevista de inicio de su actividad.

        4. La autoridad competente podrá decidir, sobre la base de una evaluación de riesgos, llevar a cabo una inspección. Si la autoridad competente notifica al solicitante en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro que se llevará a cabo una inspección, la actividad no se iniciará antes de que la autoridad competente haya notificado al solicitante que puede iniciarla. Si en un plazo de 60 días a partir de la recepción del formulario de registro, la autoridad competente no ha notificado al solicitante que se llevará a cabo una inspección, el solicitante podrá iniciar la actividad.

      • Artículo 111.5:
        En los 90 días siguientes a una inspección realizada según lo mencionado en el apartado 1, se expedirá un certificado de NCF o de BPD, si procede, a la entidad inspeccionada si el resultado de la inspección demuestra que cumple los principios y directrices de NCF o de BPD previstas en la legislación de la Unión.

Elaborado por: Grupo de Formulación Magistral (FM)
Aprobado por: Comité Técnico de Inspección (CTI)
Fecha de aprobación: 21 de septiembre de 2016
Código: CTI/FM/150/02/16

Farmacopeas

La Farmacopea Europea tiene carácter jurídico en la UE  se reconoce en las directivas de la UE como el instrumento para establecer las normas de calidad oficiales de la UE. Incluye una serie de monografías generales sobre la fabricación de los medicamentos, los métodos de análisis generales de sustancias y medicamentos, y los requisitos generales para la formulación.

La Dirección Europea de Calidad del Medicamento y la Asistencia Sanitaria (EDQM, por sus siglas en inglés) y la Comisión de la Farmacopea Europea son organismos del Consejo Europeo. La Comisión de la Farmacopea Europea forma parte de la EDQM. Esta comisión es responsable del trabajo de las monografías y los capítulos generales de la farmacopea.

Por su parte, la Real Farmacopea Española es el código que establece la calidad que deben cumplir los principios activos y excipientes que entran en la composición de los medicamentos de uso humano y veterinario.

Guías de procedimiento radiofarmacéutico elaboradas por el grupo nacional de Radiofármacos de la Real Farmacopea Española