Inspección de Normas de Correcta Fabricación
Última actualización: 08/02/2012
Las Normas de Correcta Fabricación (NCF) son las directrices fundamentales para definir los estándares de calidad en la fabricación de medicamentos, así como para asegurar que su producción y control se realiza con las garantías adecuadas a su uso previsto y según los requisitos de la autorización de comercialización del medicamento. En las inspecciones para la verificación del cumplimiento de NCF, son de referencia:
- GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS Y DE PRINCIPIOS ACTIVOS
- OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE LA FABRICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS
- GUÍA SOBRE EL CONTENIDO DE LA MEMORIA TÉCNICA DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS
- INFORMACIÓN PARA SOLICITUD DE INSPECCIONES INTERNACIONALES
1. GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS Y DE PRINCIPIOS ACTIVOS
La Comisión Europea adoptó dos
Directivas que establecen los principios y directrices de las Normas de
Correcta Fabricación de Medicamentos: la Directiva 2003/94/CE de medicamentos y
medicamentos en investigación de uso humano, y la Directiva 91/412/CEE de
medicamentos de uso veterinario. La transposición de las citadas Directivas al
ordenamiento jurídico español se realizó a través del Real Decreto 2183/2004,
de 12 de noviembre, por el que se modifica el Real Decreto 1564/1992, de 18 de
diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los
laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de
calidad en su fabricación industrial, y por el Real Decreto 109/1995, de 27 de
enero, por el que se regulan los medicamentos veterinarios. Estos reales
decretos han sido derogados total o parcialmente por el Real Decreto 824/2010,
de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los
fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de
medicamentos y medicamentos en investigación que, en su capítulo IV, recoge los
principios y directrices de las NCF.
Todos los medicamentos y principios activos fabricados o importados en la Unión Europea, incluidos los medicamentos destinados a la exportación y aquellos destinados a la realización de ensayos clínicos, deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las NCF.
Las NCF de medicamentos y de principios activos de la Unión Europea se
publican como volumen 4 de la legislación de la Unión Europea-Eudralex, estando
disponibles en la siguiente página web . ”
EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP)
Guidelines
”.
Periódicamente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), del Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad, edita y distribuye la versión traducida al español actualizada hasta la fecha de edición. Cualquier actualización del volumen 4 de las NCF, no incluida en la última edición de la versión española de mismas, puede consultarse en nuestra web (www.aemps.gob.es) en el siguiente enlace: Guía de Normas de Correcta Fabricación.
Por otro lado, en el siguiente enlace de la página web de la Agencia Europea de Medicamentos, dentro de la sección de
inspección, cumplimiento de Normas de Correcta Fabricación se puede acceder
a distintos documentos relacionados con la inspección de NCF que se encuentran
en revisión o bajo consulta pública y así como otros documentos de interés
publicados.
2. OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE LA FABRICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS
La fabricación de principios activos comprende la fabricación total o parcial o la importación de un principio activo (sustancia activa) empleado como material de partida así como los diferentes procesos de división, envasado o presentación previa a su incorporación en un medicamento, incluidos el re-envasado o el re-etiquetado como los que realizan los distribuidores de materiales de partida.
a) Obligaciones de los laboratorios farmacéuticos en relación con los principios activos.
El Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, recoge en su articulado los principios generales de la fabricación de principios activos y las obligaciones de los laboratorios farmacéuticos en relación con los mismos. Se establece que la obligación de asegurar el cumplimiento de NCF de los fabricantes de principios activos recae en los propios laboratorios farmacéuticos fabricantes de los medicamentos que utilizan dichos principios activos ya que están obligados a utilizar únicamente como materias primas, principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en la Parte II de la Guía de NCF.
Por otra parte, los fabricantes / importadores de principios activos utilizados como materiales de partida de medicamentos están obligados a cumplir las NCF de materias primas.
b) Autorización, inspección y certificación de fabricantes e importadores de principios activos
Las entidades fabricantes / importadoras de principios activos no requieren la autorización preceptiva como laboratorio farmacéutico ni la consiguiente inspección previa de apertura por parte de la AEMPS. Como consecuencia de ello, tampoco son de aplicación las inspecciones de seguimiento rutinario de NCF, con la excepción de las actividades de fabricación o importación de principios activos estériles o de origen biológico, para los cuales será obligatorio disponer de la correspondiente autorización como laboratorio farmacéutico, estando sometidas a las correspondientes inspecciones rutinarias de NCF, de acuerdo con el citado Real Decreto.
En determinadas circunstancias, por petición expresa de una Autoridad Sanitaria, de la Comisión Europea, del EDQM o de la Agencia Europea de Medicamentos, o en base a criterios de riesgo la AEMPS podrá llevar a cabo inspecciones en las instalaciones de los fabricantes/importadores de principios activos de acuerdo con los principios recogidos en la Parte II de la Guía de NCF, para comprobar el cumplimiento de éstos. De acuerdo con los procesos que abarca la fabricación de principios activos, las inspecciones podrán ser realizadas tanto en los lugares de producción de intermedios y principios activos así como en todos aquellos que intervengan en alguna fase de la misma (tales como lugares donde los principios activos se importan, envasan o etiquetan, manipulan o almacenan).
Además, la inspección puede ser también solicitada por parte del fabricante
principios activos que haya hecho la declaración correspondiente en RUESA. La
decisión de realización o no de la inspección a petición de parte se adoptará
en base a los factores de criticidad ligados al principio activo y al
medicamento de que se trate, definidos a través de un análisis de riesgos. Así,
tras la presentación de la solicitud de inspección con su justificación y la
evaluación de la misma, se decidirá sobre su inclusión o no en el Programa
Anual de Inspección y se notificará al interesado para que, en el caso de que
la petición haya sido incluida en el citado programa, presente en el plazo de
15 días, solicitud formal de inspección a petición de parte, a través de la
Oficina Virtual de la AEMPS disponible en la dirección: https://labofar.aemps.es/labofar. En esta solicitud se
deberá adjuntar el correspondiente pago de tasas (Código de tasas 6.04) y la
memoria técnica de la instalación o instalaciones de fabricación de acuerdo al
formato: Guía sobre el contenido de la memoria técnica de fabricantes e
importadores de medicamentos y principios activos.
Una vez realizada la visita de inspección y comprobada la conformidad con el cumplimiento de las NCF de principios activos, se procederá a la emisión del pertinente certificado de cumplimiento emitido por la AEMPS. No obstante, dicho certificado u otro que hubiera sido emitido por otra Autoridad Sanitaria competente del EEE o de un miembro de los Acuerdos de Reconocimiento Mutuo, no eximirá de la obligación de los titulares de autorización de fabricación de medicamentos de asegurarse del cumplimiento de NCF de los fabricantes de principios activos a través de la realización de auditorías.
Para mayor información se puede consultar el documento de “Preguntas y
respuestas sobre auditorías a fabricantes de principios activos” publicada
por la Agencia Europea de Medicamentos y en “Guía sobre
las ocasiones en que procede que las Autoridades Competentes realicen una
inspección a las instalaciones de los fabricantes de principios activos
empleados como material de partida en la fabricación de medicamentos”
c) Declaración anual de actividades y registro de los fabricantes / importadores de principios activos
Las empresas fabricantes e importadoras de principios activos y excipientes
están obligados a hacer una declaración anual de sus actividades a la AEMPS. La
declaración, que se realizará a lo largo del mes de enero del año siguiente al
declarado, se realizará a través de la Oficina Virtual de la AEMPS, en la
dirección https://labofar.aemps.es/labofar. Para facilitar la
declaración, los interesados disponen de instrucciones detalladas en el
procedimiento publicado "RUESA (Registro Unificado de Empresas de
Sustancias Activas)" en la dirección:
http://www.aemps.gob.es/oficinaVirtual/inspeControl/labofar.htm
3. GUÍA SOBRE EL CONTENIDO DE LA MEMORIA TÉCNICA DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS
Los laboratorios farmacéuticos y los fabricantes/importadores de principios
activos han de disponer de una memoria técnica, tal y como establece el Real
Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios
farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el
comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación. Con el fin
de facilitar la elaboración de la citada memoria técnica así como para la
armonización de su contenido con otros países, la AEMPS publica esta Guía
sobre el contenido de la memoria técnica de fabricantes e importadores de
medicamentos y principios activos que está basada en el documento de la
PIC/S “Explanatory notes for Industry on the preparation of a
site master file” PE-008, de enero 2011.
4. INFORMACIÓN PARA SOLICITUD DE INSPECCIONES INTERNACIONALES
La fabricación de medicamentos, y de los principios activos empleados en su fabricación, se realiza tanto en países de la Unión Europea (UE) como en países terceros no pertenecientes a la UE.
Las Directivas 2001/83/CE, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano y la Directiva 2001/82/CE, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios establecen en sus títulos XI y VIII respectivamente el marco aplicable a las inspecciones.
El Departamento de Inspección y Control de Medicamentos (DICM) de la AEMPS es el encargado de verificar en terceros países que las condiciones y estándares de calidad, con los que se lleva a cabo la fabricación del medicamento o de sus principios activos, sean conformes con el marco normativo de la UE, a través de las correspondientes inspecciones.
Las solicitudes de actuaciones inspectoras en terceros países presentadas por las compañías son evaluadas por el DICM y deben ir acompañadas de la documentación que se detalla a continuación:
-
Inspecciones a fabricantes de medicamentos de uso humano,
medicamentos en investigación y medicamentos de uso veterinario:
La solicitud de inspección debe efectuarla el titular de autorización de comercialización (TAC) en aquellos casos en que, o bien el medicamento fabricado en un tercer país está comercializado en España, o bien no lo está y es liberado en el EEE por un importador autorizado en España. Esto es aplicable a medicamentos fabricados en un tercer país y registrados por procedimientos de autorización distintos al procedimiento centralizado.
La solicitud de inspección a la AEMPS deberá constar de:
- Carta de solicitud de inspección detallada, motivando y justificando la inspección, las plantas y los productos incluidos en el alcance de la misma.
- Memoria técnica de la instalación ó instalaciones de fabricación, siguiendo
el formato:
http://www.aemps.gob.es/industria/inspeccionNCF/docs/guiaContenidoMT.pdf
Dicha solicitud de inspección será considerada por el DICM y, si procede su admisión a trámite, se informará al interesado indicándole los pasos a seguir.
-
Inspecciones a fabricantes de Principios activos (APIs):
Es responsabilidad del fabricante del medicamento asegurarse, mediante la realización de auditorías, que en los medicamentos incluidos en el ámbito de su autorización únicamente se emplean principios activos que han sido fabricados y distribuidos de acuerdo con las NCF aplicables, independientemente de que éstos estén ubicados en territorio de la UE o en terceros países.
No obstante lo anterior, la AEMPS podrá, en determinadas ocasiones, llevar a cabo inspecciones a los fabricantes de principios activos ubicados en terceros países, cuando sean solicitadas por los interesados, en los siguientes casos:
- A solicitud de un fabricante de principios activos o del titular del DMF/ ASMF localizado en un tercer país con el que no exista acuerdo de reconocimiento mutuo (ARM) que incluya esta actividad, en los casos en los que al menos un fabricante de medicamentos que emplee el principio activo de ese proveedor se ubique en España. En el caso de fabricantes de principios activos ubicados en un tercer país con el que no exista ARM, que incluya esta actividad y suministren a fabricantes autorizados en distintos Estados Miembros, el interesado podrá solicitar la inspección al Estado Miembro que estime más oportuno.
- A solicitud del titular del medicamento, cuando el principio activo esté inmerso en un proceso de evaluación por parte de la AEMPS en el marco de una solicitud de autorización de comercialización o de una variación de dicha autorización, en procedimientos distintos al procedimiento centralizado.
Aún cumpliéndose estas condiciones, el DICM evaluará las solicitudes presentadas, y determinará si procede su realización en función de los criterios armonizados a nivel comunitario1 y otros criterios de riesgo relevantes, informando de su decisión al interesado.
Para solicitar la inspección a petición de parte, el interesado deberá presentar la siguiente documentación:
- Carta detallada, motivando y justificando el alcance de la inspección y las plantas a inspeccionar.
- Breve descripción de los flujos de producción y controles en proceso de los
principios activos objeto de la solicitud de acuerdo con el Documento adjunto
Dicha solicitud de inspección será evaluada por el DICM según se ha indicado anteriormente y, si procede su admisión a trámite, se informará al interesado indicándole los pasos a seguir de acuerdo a lo indicado en el apartado b) de “OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE LA FABRICACIÓN DE PRINCIPIOS ACTIVOS”.
1El punto 1 está basado en el documento de la Comisión Guidance on the occasions when it is appropriate for competent authorities to conduct inspections at the premises of manufacturers of active substances used as starting materials (puntos 1.11 y 1.12).
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