Inspección de Normas de Correcta Fabricación

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Última actualización: 29/05/2015

Las normas de correcta fabricación (NCF) son las directrices fundamentales para definir los estándares de calidad en la fabricación de medicamentos, así como para asegurar que su producción y control se realiza con las garantías adecuadas a su uso previsto y según los requisitos de la autorización de comercialización del medicamento. En las inspecciones para la verificación del cumplimiento de NCF, son de referencia:

  1. GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS Y DE PRINCIPIOS ACTIVOS
  2. OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES
  3. GUÍA SOBRE EL CONTENIDO DE LA MEMORIA TÉCNICA DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS
  4. INFORMACIÓN SOBRE INSPECCIONES INTERNACIONALES
  5. EMISIÓN DE CERTIFICADOS DE CUMPLIMIENTO DE NCF

1. GUÍA DE NORMAS DE CORRECTA FABRICACIÓN DE MEDICAMENTOS Y DE PRINCIPIOS ACTIVOS

La Comisión Europea adoptó dos Directivas que establecen los principios y directrices de las NCF de Medicamentos: la Directiva 2003/94/CE de medicamentos y medicamentos en investigación de uso humano, y la Directiva 91/412/CEE de medicamentos veterinarios. La transposición de las citadas Directivas al ordenamiento jurídico español se realizó a través del Real Decreto 2183/2004, de 12 de noviembre, por el que se modifica el Real Decreto 1564/1992, de 18 de diciembre, por el que se desarrolla y regula el régimen de autorización de los laboratorios farmacéuticos e importadores de medicamentos y la garantía de calidad en su fabricación industrial, y por el Real Decreto 109/1995, de 27 de enero, por el que se regulan los medicamentos veterinarios. Estos reales decretos han sido derogados total o parcialmente por el Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación que, en su capítulo IV, recoge los principios y directrices de las NCF.

Todos los medicamentos y principios activos fabricados o importados en la Unión Europea, incluidos los medicamentos destinados a la exportación y aquellos destinados a la realización de ensayos clínicos, deben fabricarse de conformidad con los principios y directrices de las NCF.

Las NCF de medicamentos y de principios activos de la Unión Europea se publican como volumen 4 de la legislación de la Unión Europea-Eudralex, estando disponibles en la siguiente página web . ”EudraLex - Volume 4 Good manufacturing practice (GMP) Guidelines”.

Periódicamente la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS), del Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad, traduce y publica cualquier actualización del volumen 4 de las NCF, y puede consultarse en nuestra web (www.aemps.gob.es) en el siguiente enlace: guía de normas de correcta fabricación.

Por otro lado, en el siguiente enlace de la página web de la Agencia Europea de Medicamentos, dentro de la sección de inspección, cumplimiento de normas de correcta fabricación se puede acceder a distintos documentos relacionados con la inspección de NCF que se encuentran en revisión o bajo consulta pública y así como otros documentos de interés publicados.

2. OTRAS CONSIDERACIONES SOBRE PRINCIPIOS ACTIVOS Y EXCIPIENTES

La fabricación de principios activos comprende la fabricación total o parcial o la importación de un principio activo (sustancia activa) empleado como material de partida así como los diferentes procesos de división, envasado o presentación previa a su incorporación en un medicamento, incluidos el re-envasado o el re-etiquetado como los que realizan los distribuidores de materiales de partida.

a) Obligaciones de los laboratorios farmacéuticos en relación con los principios activos.

El Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, modificado por el Real Decreto 782/2013, de 11 de octubre, recoge en su articulado los principios generales de la fabricación, importación y distribución de principios activos y las obligaciones de los laboratorios farmacéuticos en relación con los mismos. Se establece que la obligación de asegurar el cumplimiento de NCF de los fabricantes de principios activos y las directrices sobre buenas prácticas de distribución (BPD) por parte de los distribuidores de éstos, recae en los propios laboratorios farmacéuticos fabricantes e importadores de los medicamentos que emplean dichos principios activos. Estos laboratorios están obligados a utilizar únicamente como materias primas, principios activos fabricados de conformidad con las directrices detalladas en la parte II de la guía de NCF y que sean distribuidos cumpliendo las BPD de éstos.

Por otra parte, los fabricantes / importadores de principios activos utilizados como materiales de partida de medicamentos están obligados a cumplir las NCF de materias primas. Así mismo, los distribuidores de principios activos utilizados como materias primas de medicamentos están obligados a cumplir las BPD de principios activos adoptadas por la Comisión Europea en forma de directrices publicadas por el Ministerio de Sanidad, Servicios Sociales e Igualdad. Además, los laboratorios farmacéuticos fabricantes o importadores garantizarán que los excipientes son aptos para su utilización en un medicamento mediante la determinación de cuáles son las prácticas correctas de fabricación apropiadas. Dicha determinación se basará en una evaluación formal de riesgos con arreglo a las directrices aplicables contempladas en las normas de correcta fabricación de medicamentos. Tal evaluación de riesgos tendrá en cuenta los requisitos exigidos por otros sistemas de calidad apropiados así como el origen y uso previsto de los excipientes e incidentes previos de defectos de calidad. Los laboratorios garantizarán que se aplican las normas de correcta de fabricación pertinentes, así establecidas, consultables en el siguiente enlace (directrices sobre la evaluación formal de riesgos a efectos de determinar las prácticas correctas de fabricación apropiadas para los excipientes de medicamentos de uso humano),y documentarán las medidas adoptadas en virtud de lo dispuesto en éstas.

b) Registro, declaración anual de actividades, inspección y certificación de fabricantes, importadores y distribuidores de principios activos

Las empresas fabricantes, importadoras o distribuidoras de principios activos deberán estar inscritas en el registro establecido a tal efecto en la AEMPS, que será público, de acuerdo al artículo 25 del Real Decreto 824/2010, modificado por el Real Decreto 782/2013.

Los fabricantes, importadores y distribuidores de principios activos deberán además tener en cuenta que al inicio de actividades, al menos sesenta días antes de la fecha prevista para el comienzo de la misma, deberán notificar por vía telemática esta situación, que será evaluada por la AEMPS. Si en un plazo de sesenta días a partir de la recepción del formulario de registro, la autoridad competente no ha notificado al solicitante que se llevará a cabo una inspección, el solicitante podrá iniciar la actividad. Estas empresas también deberán notificar inmediatamente a la AEMPS, cualquier cambio que pueda repercutir en la calidad o la seguridad de los principios activos fabricados, importados o distribuidos.

Además, las empresas fabricantes / importadores/ distribuidores de principios activos están obligadas a efectuar, antes del 31 de enero de cada año, una declaración de sus actividades a la AEMPS, cumplimentando el cuestionario establecido a tal efecto. Dicha declaración se realizará por vía telemática a través de la Oficina Virtual de la AEMPS, en la dirección https://labofar.aemps.es/labofar y aportando la tasa 6.9. Para facilitar la declaración, los interesados disponen de instrucciones detalladas en el procedimiento publicado "RUESA (Registro Unificado de Empresas de Sustancias Activas)" en la dirección: https://sede.aemps.gob.es/inspeControl/labofar.htm

Sin embargo, estas entidades no requieren autorización preceptiva como laboratorio farmacéutico, con la excepción de las actividades de fabricación de principios activos estériles o de origen biológico.

No obstante, con el fin de garantizar el cumplimiento de las NCF y las BPD de principios activos, la AEMPS y las comunidades autónomas, en el marco de sus respectivas competencias, dispondrán de un sistema de supervisión, a través de inspecciones con una frecuencia adecuada en función del riesgo, de las instalaciones de los fabricantes, importadores o distribuidores de principios activos, así como de un seguimiento eficaz de las mismas. La AEMPS podrá llevar a cabo inspecciones, de acuerdo con las instrucciones que se emitan al respecto, en las instalaciones, ubicadas tanto en el territorio nacional como en un tercer país, a fin de revisar el proceso de fabricación o distribución de uno o varios principios activos relacionados con un expediente de registro de un medicamento.

Una vez realizada la visita de inspección y comprobada la conformidad con el cumplimiento de las NCF o las BPD, en los noventa días siguientes a la misma, las autoridades sanitarias actuantes expedirán a la entidad inspeccionada un certificado de cumplimiento de dichas directrices.

c) Actuaciones inspectoras de la AEMPS

Para la renovación de certificados de NCF de principios activos, anualmente se elaborará por parte de la AEMPS, un plan de inspección de NCF basado en criterios de gestión de riesgos.

En el caso de que la inspección de sus instalaciones haya sido incluida en el citado plan correspondiente a la AEMPS, o bien porque proceda la realización de una nueva inspección motivada por nuevas actividades o modificación de éstas en el ámbito de competencias de la AEMPS, se notificará al interesado para que, presente en el plazo de 15 días, a través de la Oficina Virtual de la AEMPS disponible en la dirección: https://labofar.aemps.es/labofar , la solicitud de renovación del certificado o solicitud formal de inspección por actuación inspectora individualizada en el ámbito nacional. En esta solicitud se deberá adjuntar el correspondiente pago de tasas (Código de tasas 6.4 a) y la memoria técnica de la instalación o instalaciones de fabricación de acuerdo al formato: Guía sobre el contenido de la memoria técnica de fabricantes e importadores de medicamentos y principios activos.

El certificado de cumplimiento de NCF emitido por la AEMPS, u otro que hubiera sido emitido por otra Autoridad Sanitaria competente del EEE o de un miembro de los Acuerdos de Reconocimiento Mutuo, no eximirá de la obligación de los titulares de autorización de fabricación de medicamentos de asegurarse del cumplimiento de NCF de los fabricantes de principios activos y las BPD de los distribuidores de éstos, a través de la realización de auditorías.  La frecuencia de las auditorías será al menos de una vez cada tres años, salvo que se justifique un periodo mayor en base a un análisis de riesgos. El titular de la autorización de fabricación verificará tal cumplimiento por sí mismo o, a través de una entidad que actúe por cuenta de él en virtud de un contrato.

Para mayor información se puede consultar la sección de preguntas y respuesta sobre NCF publicada por la Agencia Europea de Medicamentos a través del siguiente enlace: EU GMP guide part II.

3. GUÍA SOBRE EL CONTENIDO DE LA MEMORIA TÉCNICA DE FABRICANTES E IMPORTADORES DE MEDICAMENTOS Y PRINCIPIOS ACTIVOS

Los laboratorios farmacéuticos y los fabricantes/importadores de principios activos han de disponer de una memoria técnica, tal y como establece el Real Decreto 824/2010, de 25 de junio, por el que se regulan los laboratorios farmacéuticos, los fabricantes de principios activos de uso farmacéutico y el comercio exterior de medicamentos y medicamentos en investigación. Con el fin de facilitar la elaboración de la citada memoria técnica así como para la armonización de su contenido con otros países, la AEMPS publica esta Guía sobre el contenido de la memoria técnica de fabricantes e importadores de medicamentos y principios activos que está basada en el documento de la PIC/S “Explanatory notes for Industry on the preparation of a site master file” PE-008, de enero 2011. 

4. INFORMACIÓN SOBRE INSPECCIONES INTERNACIONALES

La fabricación de los medicamentos autorizados y comercializados en España, y de los principios activos empleados en su fabricación, se realiza tanto en países de la Unión Europea (UE) como en países terceros no pertenecientes a la UE.

La Directiva 2001/83/CE, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos de uso humano y la Directiva 2001/82/CE, por la que se establece un código comunitario sobre medicamentos veterinarios establecen en sus títulos XI y VIII, respectivamente, el marco aplicable a las inspecciones.

El Departamento de Inspección y Control de Medicamentos (DICM) de la AEMPS es el encargado de verificar en terceros países que las condiciones y estándares de calidad, con los que se lleva a cabo la fabricación del medicamento o la fabricación y distribución de sus principios activos, sean conformes con el marco normativo de la UE, a través de las correspondientes inspecciones.

Las solicitudes de actuaciones inspectoras en terceros países presentadas por las compañías deben ir acompañadas de la documentación que se detalla a continuación:

  • Inspecciones preceptivas a fabricantes de medicamentos de uso humano, medicamentos en investigación y medicamentos veterinarios:

    La solicitud de inspección debe efectuarla el titular de autorización de comercialización (TAC) en aquellos casos en que, o bien el medicamento fabricado en un tercer país está comercializado en España, o bien no lo está y es liberado en el EEE por un importador autorizado en España. Esto es aplicable a medicamentos fabricados en un tercer país y registrados por procedimientos de autorización distintos al procedimiento centralizado.
    La solicitud de inspección a la AEMPS deberá constar de:

    Dicha solicitud de inspección será evaluada por el DICM y, si procede su admisión a trámite, se informará al interesado indicándole los pasos a seguir, así como la tasa aplicable (tasa 6.4 b).

  • Inspecciones a fabricantes / distribuidores de principios activos:

    Es responsabilidad del fabricante del medicamento asegurarse, mediante la realización de auditorías, que en los medicamentos incluidos en el ámbito de su autorización únicamente se emplean principios activos que han sido fabricados y distribuidos de acuerdo con las NCF y BPD aplicables, independientemente de que éstos estén ubicados en territorio de la UE o en terceros países.

    No obstante lo anterior, la AEMPS podrá, en determinadas ocasiones, llevar a cabo inspecciones a los fabricantes y distribuidores de principios activos ubicados en terceros países.

    Para solicitar la actuación inspectora individualizada no preceptiva en terceros países, el interesado deberá presentar la siguiente documentación:

    • Carta detallada, motivando y justificando el alcance de la inspección y las plantas a inspeccionar.
    • Breve descripción de los flujos de producción y controles en proceso de los principios activos objeto de la solicitud de acuerdo con el Documento adjunto

    Dicha solicitud de inspección será evaluada por el DICM y si procede su admisión a trámite, se informará al interesado indicándole los pasos a seguir, así como la tasa aplicable (tasa 6.4c).

Por último, cuando se considere que hay motivos para sospechar sobre el incumplimiento de los requisitos legales fijados, incluidos los principios y directrices de las NCF y BPD, la AEMPS podrá realizar inspecciones de las instalaciones de los fabricantes o distribuidores de medicamentos y principios activos establecidos en terceros países.

5. EMISIÓN DE CERTIFICADOS DE CUMPLIMIENTO DE NCF

Una vez realizada la visita de inspección y comprobada la conformidad con el cumplimiento de las normas de correcta fabricación, en los noventa días siguientes a la misma, las autoridades sanitarias actuantes (Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios o Comunidades Autónomas, según corresponda) expedirán a la entidad correspondiente un certificado de cumplimiento de dichas normas, sin perjuicio de la emisión, en el caso que corresponda, de la correspondiente autorización por parte de la Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios.

ENLACES DE INTERÉS

Agencia Europea
de Medicamentos

Actividades del sector de inspección
Preguntas y Respuestas sobre NCF

PIC/S

Pharmaceutical Inspection Convention and Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme - PIC/s

EDQM

European Department for the Quality of Medicines

ICH

International Conference for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use

WHO

World Health Organization

 

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